Ацитретин

Acitretin

Фармакологическое действие

Ацитретин — ретиноид, синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты, оказывает противопсориатическое действие.

Клинические исследования подтвердили, что при псориазе и нарушениях ороговения ацитретин нормализует процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса, причём его побочные действия в целом вполне переносимы. Действие ацитретина является чисто симптоматическим; его механизм остаётся, в основном, неизвестным.

В доклинических исследованиях по переносимости ацитретина мутагенного или канцерогенного действия обнаружено не было; отсутствовали также указания на его прямую гепатотоксичность.

Ацитретин оказывал на животных выраженное тератогенное действие.

Фармакокинетика

Всасывание

Быстро и достаточно полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации ацитретина в плазме наблюдаются через 1–4 часа после приёма. Биодоступность разовой дозы составляет около 60 % (повышается при назначении во время или после еды), однако она подвержена значительным индивидуальным колебаниям (36–95 %).

Распределение

Ацитретин обладает выраженной липофильностью и легко проникает в ткани. Связывается с белками плазмы на более чем 99 %.

В исследованиях на животных ацитретин проходил через плацентарный барьер в количествах, способных вызвать пороки развития у плода.

Легко проникает в ткани человека (обладает высокой липофильностью), диффундирует через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Ацитретин метаболизируется путём изомеризации в 13-цис-изомер (цис-ацитретин), а также путём образования глюкуронидов и отщепления боковой цепи.

Выведение

Исследования с многократным приёмом препарата больными в возрасте от 21 до 70 лет показали, что период полувыведения ацитретина составляет около 50 часов, а его основного метаболита в плазме, цис-ацитретина, который является тератогенным, — 60 часов.

В течение 36 дней после прекращения приёма 99 % выводится в виде метаболитов с мочой и желчью в равных количествах. В некоторых случаях в организме образуется этретинат, период полувыведения которого около 4 месяцев. Ацитретин выводится исключительно в форме метаболитов, примерно в равных количествах через почки и желчные пути. Ацитретин и все продукты его биотрансформации полностью выводятся в течение 2 лет после окончания лечения.

Терапия продолжается до исчезновения псориатических поражений. При нарушении ороговения длительно назначаются поддерживающие минимально эффективные дозы (до 50 мг/сут).

Показания

Тяжёлые формы псориаза, в том числе псориатическая эритродермия, локализованный или генерализованный пустулёзный псориаз.

Тяжёлые дискератозы, такие как врождённый ихтиоз; красный волосяной лишай; болезнь Дарье (фолликулярный дискератоз); другие тяжёлые нарушения ороговения, резистентные к традиционным видам терапии.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность (в том числе к витамину A и другим ретиноидам);
  • выраженные нарушения функции почек и печени;
  • терапия тетрациклинами, витамином A и другими ретиноидами, метотрексатом;
  • беременность;
  • грудное вскармливание.

С осторожностью

Сахарный диабет, панкреатит в анамнезе.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — X.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения ацитретина у беременных женщин не проведено.

Экспериментальные исследования показали эмбриотоксическое и тератогенное действие ацитретина.

Воздействие ацитретина на плод может спровоцировать пороки развития сердца, лёгких, анофтальмию, микроцефалию, множественные пороки развития костей и соединительной ткани.

Абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторождению, применяла эффективные противозачаточные средства без перерывов в течение 4 недель до начала лечения, в процессе лечения и в течение двух лет после завершения лечения.

Лечение не должно начинаться ранее 2-го или 3-го дня, следующего нормального менструального цикла.

За две недели до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения рекомендуется проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.

До начала лечения врач должен подробно, устно и письменно, проинформировать женщин, способных к деторождению, о необходимых мерах предосторожности, опасности очень тяжёлых пороков развития плода и возможных последствиях наступления беременности во время лечения или в течение 2 лет после его окончания.

Те же самые эффективные и непрерывные противозачаточные меры должны применяться каждый раз при повторении курса лечения, независимо от его продолжительности, и соблюдаться в течение двух лет после окончания курса.

Применение ацитретина при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Ацитретин выделяется с грудным молоком.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста следует применять надёжные методы контрацепции без перерыва в течение 4 недель до начала терапии, во время курса лечения и по крайней мере в течение 2 лет после его окончания.

Если, несмотря на все меры предосторожности, во время лечения или в течение 2 лет после его окончания наступит беременность, существует большой риск тяжёлых пороков развития плода (например, грыжи головного мозга).

Способ применения и дозы

Из-за индивидуальных различий во всасывании и скорости метаболизма ацитретина дозу нужно подбирать индивидуально.

Принимается внутрь, однократно в сутки, во время еды или с молоком.

Взрослые

Начальная суточная доза 25 мг – 30 мг в сутки в течение 2–4 недель может оказывать достаточный терапевтический эффект.

Поддерживающая доза зависит от клинической эффективности и переносимости препарата. Как правило, оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе 25–50 мг, принимаемой ещё в течение 6–8 недель, возможно увеличение максимальной суточной дозы до 75 мг/сутки.

Дети

Учитывая возможность тяжёлых побочных явлений, при длительном лечении следует тщательно сопоставлять возможный риск с ожидаемым терапевтическим эффектом. Ацитретин нужно назначать только при неэффективности всех других методов лечения. Суточная доза зависит от массы тела и составляет около 0,5 мг/кг. Начальная доза 500 мкг/1 кг в сутки, возможно кратковременное увеличение до 1 мг/кг в сутки (но не более 35 мг в день); поддерживающая доза — по возможности более низкая, учитывая возможные побочные реакции при длительном лечении.

Длительность приёма — 6–8 недель.

Комбинированная терапия

Если ацитретин применяется в комбинации с другими видами лечения, то можно уменьшить его дозу в зависимости от индивидуальной реакции больного.

При терапии ацитретином можно продолжать применять обычное наружное лечение; оно не влияет на действие ацитретина.

Побочные действия

Симптомы гипервитаминоза A: сухость слизистых оболочек, хейлит, трещины в углах рта, конъюнктивит; истончение и шелушение кожи, алопеция, хрупкость ногтей, паронихия, фотосенсибилизация, головная боль, нарушение сумеречного зрения, обратимое повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови, гиперкальциемия, повышение концентрации триглицеридов и холестерина плазмы крови, боли в костях и мышцах, гиперостоз и кальциноз тканей в том числе позвонковых связок с последующей компрессией спинного мозга.

Передозировка

В случае острой передозировки ацитретином следует немедленно отменить приём. Других специальных мер принимать не требуется, поскольку острая токсичность препарата мала. Симптомы передозировки идентичны таковым при остром гипервитаминозе А (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, сонливость, раздражительность, кожный зуд).

Взаимодействие

Ацитретин несовместим витамином A и другими ретиноидами из-за риска гипервитаминоза A.

Одновременное применение изотретиноина с ацитретином увеличивает риск возникновения гипервитаминоза A.

Поскольку как ацитретин, так и тетрациклины могут вызывать повышение внутричерепного давления, их одновременное применение противопоказано.

Имеются сообщения о повышенном риске развития гепатита при комбинированном применении метотрексата и этретината, поэтому назначение метотрексата одновременно с ацитретином также противопоказано.

Совместное применение глибенкламида с ацитретином может привести к снижению гипогликемического эффекта глибенкламида (показано у здоровых мужчин-добровольцев). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с сахарным диабетом, принимающими и глибенкламид, и ацитретин.

Ацитретин не влияет на связывание антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарина) с белками.

Ацитретин вытесняет фенитоин из связи с белками.

Циклоспорин — угнетение метаболизма циклоспоринов и его метаболитов (на 33–45 %).

Ацитретин может уменьшить противозачаточное действие мини-пили с прогестероном, поэтому в период лечения ацитретином не следует применять их для контрацепции.

Низкодозированные монопрепараты прогестерона (минипилли) могут быть не надёжным средством контрацепции во время терапии ацитретином. Иных взаимодействий между ацитретином и другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циметидином, комбинированными эстроген/прогестогенными пероральными противозачаточными средствами) до настоящего времени не обнаружено.

Этанолсодержащие препараты и напитки способствуют образованию этретината.

Особые указания

Препарат может назначаться только врачами, имеющими опыт применения системных ретиноидов и понимающих риск тератогенного действия ацитретина.

Врач должен предоставить всем пациентам, как мужчинам, так и женщинам, полную информацию о тератогенном эффекте ацитретина и мерах предохранения от беременности.

Обязательны дополнительные исследования на беременность.

До начала и в период применения, а также в течение 3 месяцев после отмены ацитретина следует контролировать функцию печени. В период лечения необходим контроль следующих параметров: холестерин, триглицериды в сыворотке натощак (особенно при нарушениях липидного обмена, сахарном диабете, ожирении, хроническом алкоголизме, а также при проведении длительной терапии); уровень гликемии у пациентов с сахарным диабетом; у детей — показатели роста и развития костей.

Применение ацитретина у детей оправдано в случаях неэффективности альтернативных способов лечения. До настоящего времени все последствия терапии ацитретином не установлены.

У пациентов, получающих ацитретин, в плазме крови иногда определяется этретинат.

Женщины детородного возраста в ходе лечения препарата не должны употреблять алкоголь, поскольку имеются клинические данные о том, что при одновременном приёме ацитретина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен, поэтому неясно, могут ли в нём участвовать и другие вещества. Приёма этанола следует избегать на протяжении 2 месяцев после прекращения терапии ацитретином.

Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих ацитретин. Следовательно, во время лечения и в течение года после его завершения донорство крови запрещено.

У больных сахарным диабетом ретиноиды могут улучшить или ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует проверять чаще обычного.

Взрослым, получающим длительную терапию препаратом, следует регулярно проводить соответствующие обследования, учитывая возможность аномалий окостенения. При возникновении таких нарушений следует обсудить с больным вопрос о продолжении лечения, тщательно соотнеся возможный риск и пользу от применения препарата.

Необходимо проводить тщательный мониторинг за нарушением зрения.

В настоящее время известны не все последствия применения ацитретина, которые могут возникнуть на протяжении жизни.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за возможности ухудшения зрения в условиях пониженного освещения, в сумерках и ночью пациентов следует предупреждать о данном факте и о необходимости проявлять осторожность при вождении автомобиля или работе с машинами и механизмами в тёмное время суток.

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Ацитретин:

Информация о действующем веществе Ацитретин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Ацитретин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.