Кальцифедиол

Кальцифедиол — препарат витамина D, основной циркулирующий метаболит витамина D₃ (колекальциферол).

Кальцидиол трансформируется в почках под действием 25-гидроксивитамина D3-1-(α)-гидроксилазы в кальцитриол, активную форму витамина D₃. Кальцитриол связывается с внутриклеточными рецепторами, которые затем функционируют как факторы транскрипции, модулируя экспрессию генов. Подобно рецепторам других стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы, рецептор витамина D имеет домены, связывающие гормоны, и домены, связывающие ДНК. Рецептор витамина D образует комплекс с другим внутриклеточным рецептором, рецептором ретиноида-X, и именно этот гетеродимер связывается с ДНК. В большинстве исследованных случаев эффект заключается в активации транскрипции, но известны также ситуации, когда витамин D подавляет транскрипцию. Кальцитриол увеличивает концентрацию кальция в сыворотке за счёт: увеличения всасывания фосфора и кальция в желудочно-кишечном тракте, усиления резорбции остеокластами, увеличение реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах. Кальцитриол, по-видимому, способствует всасыванию кальция в кишечнике за счёт связывания с рецептором витамина D в цитоплазме слизистой оболочки кишечника. Впоследствии кальций всасывается за счёт образования кальций-связывающего белка.

Абсорбция

Стабильное состояние: общий уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке достигается приблизительно через 3 месяца.

Распределение

Связь с белками плазмы >98%.

Объём распределения (V_d), в равновесном состоянии: 8,8 л (здоровые добровольцы); 30,1 л (4 стадия ХБП).

Биотрансформация

Производство кальцитриола из кальцифедиола катализируется ферментом 1-α-гидроксилазой, CYP27B1, локализованным в почках и других тканях.

CYP24A1, локализованный во всех тканях, чувствительных к витамин D, катаболизирует как кальцифедиол, так и кальцитриол до неактивных метаболитов.

Элиминация

Выводится в основном через желчевыводящие пути.

• Рахит;
• хроническая гипокальциемия;
• семейная гипофосфатемия;
• почечная остеодистрофия;
• гипопаратиреоз;
• стероидный остеопороз.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кальцифедиола при беременности не проведено.

Исследования на животных показали внешние и скелетные аномалии плодов. Высокие дозы (примерно в 6–12 раз превышающие максимальную дозу человека) приводили к увеличению материнской смертности, снижению веса плода, снижению выживаемости новорождённых и гиперкальциемии у потомства. При пероральном назначении сублетальных доз витамина D беременным крольчихам у плодов развивался надклапанный аортальный стеноз.

Данных о тератогенности витамина D, даже очень больших его доз, для человека нет.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна проконсультироваться с врачом.

Применение кальцифедиола во время беременности противопоказано, за исключением случаев клинической необходимости, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кальцифедиола в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции кальцифедиола в материнское молоко нет.

В период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата, содержания кальция в сыворотке и лекарственной формы.

Перорально (внутрь).

Дети младше 2 лет: 5–7 мкг/кг/сут.

Дети 2–10 лет: 50 мкг/сут.

Дети старше 10 лет и взрослые: 20–200 мкг/сут 1 раз в сутки или через день; во время подбора дозы регулярно определяют уровни кальция и фосфора в сыворотке.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — гиперфосфатемия, как минимум 1 эпизод >4,5 мг/дл (ВГН) (45 %); плацебо (44 %).

Часто — анемия (4,9 %), назофарингит (4,9 %), повышение уровня креатинина в крови (4,9 %), одышка (4,2 %), гиперкальциемия, по крайней мере, 1 эпизод >10,5 мг/дл (4,2 %); плацебо (2,1 %), кашель (3,5 %), застойная сердечная недостаточность (3,5 %), запор (3,2 %), бронхит (2,8 %), гиперкалиемия (2,5 %), остеоартрит (2,1 %), гиперурикемия (1,8 %), контузия (1,8 %), пневмония (1,4 %), ХОБЛ (1,4 %).

Нечасто — гиперфосфатемия (>5,5 мг/дл × 2) (0,4 %).

Кальцифедиол может вызывать гиперкальциемию, что увеличивает риск отравления наперстянкой. При сочетанном применении рекомендуется контролировать уровень кальция в сыворотке и признаки/симптомы отравления наперстянкой.

Одновременное применение кальцифедиола и тиазидных диуретиков увеличивает риск возникновения гиперкальциемии.

Колестирамин может нарушать абсорбцию кальцифедиола.

Фенобарбитал, другие противосудорожные средства или другие соединения, стимулирующие микросомальное гидроксилирование, сокращают период полувыведения кальцифедиола.

Ингибиторы CYP450 могут ингибировать ферменты, участвующие в метаболизме витамина D (CYP24A1 и CYP27B1). Это может изменить уровень кальцифедиола в сыворотке крови и уменьшить превращение кальцифедиола в кальцитриол. Может потребоваться коррекция дозы кальцифедиола, а концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке, интактный ПТГ и концентрация кальция в сыворотке должны тщательно контролироваться при начале или прекращении приёма сильного ингибитора CYP3A4.

Необходим мониторинг сывороточного кальция, сывороточного фосфора, общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке и интактного ПТГ как минимум через 3 месяца после начала терапии или коррекции дозы, а затем, по крайней мере, каждые 6–12 месяцев.

Пациентов с гиперкальциемией в анамнезе до начала терапии следует чаще контролировать на предмет возможной гиперкальциемии во время терапии.

• АТХ

  A11CC06, H05BX05

• Фармакологическая группа

  Витамины и витаминоподобные средства

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)