Кофеина цитрат

раствор для внутривенного введения и приёма внутрь

Состав на 1 мл

Прозрачная бесцветная жидкость.

Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорождённых.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.

Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печёночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорождённого кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом.

Беременность

В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении препарата у недоношенных новорождённых.

Грудное вскармливание

Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорождённых, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорождённых, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.

Фертильность

Влияние на репродуктивную систему, наблюдаемое у животных, не применимо для недоношенных новорождённых.

Кофеина цитрат можно назначать в виде внутривенной инфузии и внутрь. Препарат не может быть назначен внутримышечно, подкожно, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.

Если используют внутривенное введение, то кофеина цитрат вводят в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Кофеина цитрат можно использовать как без разбавления, так и в разведении следующими стерильными препаратами: глюкоза 50 мг/мл (5 %), или натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), или кальция глюконат 100 мг/мл (10 %), сразу же после извлечения из ампулы.

Препарат следует применять только в неонатологическом отделении интенсивной терапии, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг.

Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом отделении интенсивной терапии.

Рекомендуемый режим дозирования у грудных детей, ранее не получавших лечение: нагрузочная доза кофеина цитрата 20 мг на кг массы тела путём медленной внутривенной инфузии в течение 30 минут при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. По истечении 24-часового интервала назначается поддерживающая доза 5 мг на кг массы тела путём медленной внутривенной инфузии в течение 10 минут; инфузию повторяют каждые 24 часа. Альтернативно поддерживающая доза 5 мг на кг массы тела может быть назначена для приёма внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 часа.

Рекомендуемые нагрузочные и поддерживающие дозы кофеина цитрата приведены в следующей таблице, в которой приведено соответствие между объёмом инъекции и введённой дозой кофеина цитрата. Доза, в пересчёте на кофеин-основание, составляет половину дозы кофеина цитрата (20 мг кофеина цитрата эквивалентны 10 мг кофеина основания).

* начиная через 24 часа после нагрузочной дозы

Недоношенным новорождённым с недостаточным терапевтическим ответом на рекомендованную нагрузочную дозу после истечения 24 часов может быть назначена повторная нагрузочная доза максимально 10–20 мг/кг.

Более высокие поддерживающие дозы 10 мг/на кг массы тела могут рассматриваться в случае недостаточного терапевтического ответа, учитывая при этом возможность кумуляции кофеина из-за длительного T_½ у недоношенных новорождённых и постепенно увеличивающуюся способность к метаболизму кофеина в зависимости от возраста. По клиническим показаниям следует мониторировать концентрацию кофеина в плазме. Необходимо заново пересмотреть поставленный диагноз апноэ у недоношенных новорождённых, если пациенты недостаточно отвечают на вторую нагрузочную дозу или на поддерживающие дозы 10 мг/кг/сутки.

Коррекция дозы и мониторинг

Целесообразно периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме в ходе лечения, в случаях если не наблюдается улучшения или появились признаки токсичности. Может потребоваться коррекция дозы после мониторинга концентрации кофеина в плазме в ситуациях повышенного риска, таких как:

• глубоко недоношенные грудные дети (менее 28 недель гестации и/или с массой тела менее 1 кг), особенно получающие парентеральное питание;
• грудные дети с печёночной и почечной недостаточностью;
• грудные дети с судорожными расстройствами;
• грудные дети с доказанной и клинически значимой патологией сердца;
• грудные дети, одновременно получающие лекарственными препаратами, которые могут влиять на метаболизм кофеина;
• грудные дети, матери которых употребляют кофеин в период грудного вскармливания.

Следует определять исходные концентрации кофеина у следующих пациентов:

• грудные дети, матери которых могли употреблять кофеин в больших количествах до момента их рождения;
• грудные дети, ранее получавшие теофиллин.

Длительность лечения

Оптимальная длительность лечения не установлена, в среднем период лечения составляет 37 дней. В клинической практике лечение продолжают до достижения ребёнком постменструального возраста 37 недель (гестационный возраст + календарный возраст, т.е. количество недель беременности + фактический возраст после рождения в неделях), к этому периоду приступы апноэ недоношенных проходят спонтанно. Однако данный предел можно пересмотреть в зависимости от клинической ситуации, в индивидуальных случаях в зависимости от реакции на лечение, продолжения приступов апноэ, несмотря на лечение, или по другим клиническими соображениям.

Рекомендуется прекратить применение кофеина цитрата, если в течение 5–7 дней у пациента не наблюдается значимых приступов апноэ. Если у пациентов наблюдается рецидив апноэ, то лечение кофеина цитратом возобновляют либо в поддерживающей дозе, либо в половине нагрузочной дозы, в зависимости от интервала времени, прошедшего с момента отмены кофеина цитрата и до момента рецидива апноэ. Поскольку кофеин медленно выводится у данной группы пациентов, нет необходимости в снижении дозы при прекращении лечения. В виду того, что существует риск рецидива апноэ после прекращения лечения кофеина цитратом, следует продолжить наблюдение за пациентом на протяжении примерно ещё недели.

Печёночная и почечная недостаточность

Имеется ограниченный опыт применения у пациентов с печёночной/почечной недостаточностью. В пострегистрационном исследовании безопасности частота побочных эффектов у небольшого числа глубоко недоношенных новорождённых с печёночной/почечной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорождёнными без поражения органов. Если присутствует почечная недостаточность, то риск кумуляции возрастает. Необходимо снизить суточную поддерживающую дозу кофеина цитрата, и она должна назначаться только после определения концентрации кофеина в плазме крови.

У глубоко недоношенных грудных детей клиренс кофеина не зависит от функции печени. Метаболизм кофеина в печени формируется постепенно в течение нескольких недель после рождения. У грудных детей более старшего возраста при наличии заболеваний печени может потребоваться определение концентрации кофеина в плазме и коррекция дозы.

Возможные побочные реакции кофеина цитрата включают:

• стимуляцию центральной нервной системы, проявляющуюся судорогами, раздражительностью, возбуждённым состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости;
• воздействие на сердечно-сосудистую систему с симптомами тахикардии, аритмии, артериальной гипертензии и увеличением ударного объёма;
• нарушения питания и метаболизма, такие как гипергликемия.

Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.

Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности, были классифицированы согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — сепсис.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, частота неизвестна — гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — судороги, частота неизвестна — раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна — глухота.

Нарушения со стороны сердца: часто — тахикардия, нечасто — аритмия, частота неизвестна — увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объёма.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — отрыжка, увеличение объёма желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза.

Описание отдельных побочных реакций

Некротизирующий энтероколит является частой причиной заболеваемости и смертности у недоношенных новорождённых. Существуют сведения о возможной связи между использованием метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между назначением кофеина и других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В двойном «слепом» плацебо-контролируемом исследовании кофеина цитрата при участии 85 недоношенных новорождённых был диагностирован некротизирующий энтероколит в слепой фазе исследования у 2 грудных детей в группе активного лечения и у 1 ребёнка в группе плацебо; и в фазе открытого лечения ещё у 3 грудных детей в группе лечения кофеином. Трое грудных детей, у которых развился некротизирующий энтероколит в ходе исследования, умерли. В крупном многоцентровом исследовании отдалённых исходов у 2006 недоношенных новорождённых, получавших лечение кофеина цитратом, не было выявлено повышения частоты развития некротизирующего энтероколита по сравнению с группой плацебо. Недоношенных новорождённых, получающих кофеина цитрат, следует тщательно наблюдать на предмет развития некротизирующего энтероколита. Также наблюдались поражения головного мозга, судороги и глухота, однако более часто в группе плацебо. Кофеин может подавлять синтез эритропоэтина, что снижает концентрацию гемоглобина при длительном лечении. У грудных детей в начале терапии наблюдались преходящие случаи понижения тироксина (Т₄), но они исчезали при дальнейшей терапии. Существующие данные не указывают на развитие побочных отдалённых реакций при терапии кофеином новорождённых в отношении развития нервной системы, плохой прибавки массы тела, влияния на сердечно-сосудистую, систему ЖКТ и эндокринную систему. Предполагается, что кофеин не может усугублять гипоксию мозга или усиливать имеющиеся его повреждения, хотя данная возможность не исключается.

Другие особые популяции

В пострегистрационном исследовании безопасности 506 недоношенных новорождённых получали кофеина цитрат. Получены данные по безопасности у 31 недоношенного новорождённого с почечной/печёночной недостаточностью. Частота побочных реакций у небольшого числа сильно недоношенных новорождённых с почечной/печёночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорождёнными без поражения органов. В основном, сообщалось о сердечных нарушениях (тахикардия, включая один случай аритмии).

По опубликованным данным передозировка кофеина у недоношенных новорождённых наблюдалась при его концентрации в плазме от 50 мг/л до 350 мг/л.

Симптомы

По данным литературы признаки и симптомы передозировки кофеина, возникающие у недоношенных новорождённых, включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкое дрожание конечностей, возбуждённое состояние, гипертонию, опистотонус, тонико-клонические судороги, судороги, тахипноэ (учащённое дыхание), тахикардию, рвоту, раздражение желудка, желудочно-кишечное кровотечение, лихорадку, дрожание, повышение уровня мочевины в крови, лейкоцитоз, непроизвольные движения челюстей и губ. Сообщалось об одном случае передозировки кофеином, осложнившимся внутрижелудочковым кровоизлиянием с отдалёнными неврологическими осложнениями. Случаев гибели недоношенных новорождённых, ассоциированных с передозировкой кофеина, не описано.

Лечение

Лечение передозировки кофеином первоначально симптоматическое и поддерживающее. Необходимо наблюдать за уровнем содержания калия и глюкозы и корректировать при появлении гипокалиемии и гипергликемии. Как было показано, концентрация кофеина в плазме снижается при обменном переливании. Судороги можно устранить путём внутривенного введения антиконвульсантов (диазепама или барбитуратов, таких как, фенобарбитал натрия или фенобарбитал).

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорождённых. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно.

Цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорождённых ограничен в виду незрелости печёночных ферментных систем.

Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорождённых, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.

Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы) может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.

Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную и центральную нервную систему. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Апноэ (остановка дыхания)

Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорождённых ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение центральной нервной системы, врождённые поражения лёгких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо

исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.

Судороги

Поскольку кофеин является стимулятором центральной нервной системы, то сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорождённым с исходным наличием судорожных расстройств.

Сердечно-сосудистые реакции

Кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, выброс левого желудочка и ударный объём. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорождённых с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорождённых это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.

Почечная и печёночная недостаточность

Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорождённых с почечной/печёночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорождёнными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.

Потребление кофеина

У новорождённых, чьи матери до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.

Теофиллин

У новорождённых, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорождённых теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.

Некротизирующий энтероколит

Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорождённых. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорождённых следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.

Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения.

Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.

У недоношенных новорождённых t_½ кофеина удлинён, существует возможность кумуляции препарата, что может потребовать мониторинга новорождённых, длительно получающих этот препарат. Образцы крови для мониторинга должны быть взяты непосредственно перед введением следующей дозы в случаях отсутствия терапевтического эффекта и через 2 или 4 часа после предыдущей дозы при подозрении на токсичность. Диапазон терапевтических концентраций кофеина в плазме крови не обозначен, однако в исследованиях, показавших клинический эффект кофеина, концентрация составляла от 8 до 30 мг/л; при концентрации кофеина в плазме менее 50 мг/л проблем с безопасностью обычно не возникало.

Содержание натрия

В одной дозе препарата Кофеина цитрат (1 мл) содержится менее 1 ммоль натрия (8,3 мг), что позволяет отнести лекарственное средство к средствам, по существу, не содержащим натрий.

Не применимо.

Раствор для внутривенного введения и приёма внутрь, 20 мг/мл.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Для стационаров

• Фармакотерапевтическая группа

  Психостимулирующее средство

• АТХ

  N06BC01

• Действующее вещество

  Кофеина цитрат