Диазепам

Фармакологическое действие

Диазепам — транквилизатор, производное бензодиазепина. Оказывает седативное, снотворное, противотревожное, противосудорожное, миорелаксирующее и амнестическое действия.

Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в центральной нервной системе. Механизм действия диазепама определяется стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов супрамолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофор рецептурного комплекса, приводящей к активации рецептора ГАМК, вызывающей снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

Анксиолитический эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и тревожных состояний, антипаническим и амнестическим (преимущественно при парентеральном применении) действием.

Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга.

Миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных рефлексов.

Подавляется распространение эпилептогенной активности, применяется при эпилепсии для лечения судорожных пароксизмов, психических эквивалентов, для купирования эпилептического статуса.

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление ажитации, беспокойства, тремора, негативизма, а также уменьшает вероятность развития или признаки алкогольного делирия и галлюцинаций.

Может снижать артериальное давление и расширять коронарные сосуды. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в том числе вестибулярные) пароксизмы. Снижает ночную секрецию желудочного сока. Обладает способностью затруднять отток внутриглазной жидкости либо повышать её секрецию и, тем самым, увеличивать внутриглазное давление.

Может вызывать антихолинергический эффект.

Седативное действие проявляется через несколько минут после внутривенного введения и через 30–40 минут после внутримышечного введения. После снятия острых проявлений заболевания диазепам назначают внутрь.

В анестезиологической практике применяется для уменьшения страха, тревоги, напряжения и снижения острой стрессовой реакции в предоперационном периоде и при сложных, в том числе диагностических, вмешательствах в терапии и хирургии. Может ослаблять воспоминания больного о проведённой процедуре (электроимпульсная терапия, катетеризация сердца, эндоскопические процедуры, вправление вывихов и репозиция костных обломков, биопсия, перевязка ожоговых ран и др.).

Диазепам способствует повышению эффективности вводного наркоза (премедикация с использованием диазепама может уменьшать дозу фентанила, требующуюся для того, чтобы вызвать эффект при вводном наркозе, и сокращать время до выключения сознания с помощью индукционных доз).

При длительном применении формируется лекарственная зависимость. После окончания приёма препарата возможны проявления синдрома отмены.

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасывание быстрое. После приёма внутрь всасывается около 75 %. При внутримышечном введении всасывание может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении дельтовидную мышцу — абсорбция быстрая и полная. При ректальном введении раствор диазепама быстро всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 0,5–2 часа (при приёме внутрь), 0,5–1,5 часа (при внутримышечном введении).

Распределение

Равновесные концентрации достигаются при постоянном приёме через 1–2 недели. Диазепам действует длительное время в течение около 12 часов. Биодоступность — 90 %. Связывание диазепама с белками плазмы крови составляет 94–99 %, причём у мужчин обычно выше, чем у женщин. Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1/10 части концентраций в плазме. Связь с белками плазмы — 98 %.

Метаболизм

Подвергается биотрансформации в печени с участием ферментной системы CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 (98–99 % диазепама) с образованием фармакологически активных метаболитов: дезметилдиазепама (нордиазепама), оксазепама и темазепама.

Выведение

Выводится почками — 70 % (в виде глюкуронидов), в неизменённом виде — 1–2 % и менее 10 % — с каловыми массами. Период полувыведения десметилдиазепама — 30–100 часов, темазепама — 9,5–12,4 часа и оксазепама — 5–15 часа.

Период полувыведения может удлиняться у новорождённых (до 30 часов), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 часов) и у больных с печёночно-почечной недостаточностью (до 4 суток).

При повторном применении отмечается кумуляция диазепама и его активных метаболитов в плазме крови. Относится к бензодиазепинам с длительным периодом полувыведения, выведение после прекращения лечения — медленное, так как метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Показания

Неврология и психиатрия

Невротические, неврозоподобные и психопатоподобные состояний, с проявлением тревоги, страхов, повышенной раздражительности, эмоционального напряжения;
тревожный синдром при эндогенных психических заболеваниях, в том числе при шизофрении (вспомогательное средство в составе комплексной терапии), при органических поражениях головного мозга, в том числе при цереброваскулярных заболеваниях (в составе комплексной терапии);
сенесто-ипохондрические, навязчивые и фобические расстройства, параноидально-галлюцинаторные состояния;
соматовегетативные нарушения, двигательное возбуждение различной этиологии в неврологии и психиатрии;
головная боль напряжения;
бессонница, нарушения сна;
вертебральный синдром;
комплексная терапия абстинентного синдрома при алкоголизме, наркомании;
алкогольный делирий (в составе комплексной терапии).

Педиатрия

Невротические и неврозоподобные состояния, сопровождающиеся эмоциональным напряжением, тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, головной болью, нарушениями сна, энурезом, расстройствами настроения и поведения и др.

Кардиология

Стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия.

Анестезиология и хирургия

Применяется также для премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической практике.

Акушерство и гинекология

Премедикация накануне и непосредственно перед оперативными вмешательствами и эндоскопическими процедурами, вводный наркоз, в качестве компонента комбинированного наркоза (при атаралгезии в сочетании с анальгетиками);
эклампсия, облегчение родовой деятельности (для парентерального введения), преждевременные роды, преждевременная отслойка плаценты (для парентерального введения);
климактерические и менструальные психосоматические расстройства.

Дерматологическая практика

Экзема и другие заболевания, сопровождающиеся зудом, раздражительностью (комплексная терапия).

В качестве противосудорожного средства

В комплексной терапии эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии. Применяют при состояниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения).

В качестве миорелаксирующего средства

Спастические состояния центрального генеза, связанные с поражением головного или спинного мозга (церебральный паралич, атетоз);
спазм скелетных мышц при местной травме (вспомогательное средство);
спастические состояния при других заболеваниях опорно-двигательного аппарата — миозит, бурсит, артрит, ревматический спондилит, прогрессирующий $ хронический полиартрит; артроз, сопровождающийся напряжением скелетных мышц.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к диазепаму и другим бензодиазепинам.
тяжёлая форма миастении;
кома;
шок;
закрытоугольная глаукома;
суицидальные наклонности;
наркотическая или алкогольная зависимость (за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия);
синдром ночного апноэ;
состояние острого алкогольного опьянения с угнетением жизненно важных функций;
острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на центральную нервную систему (наркотические, снотворные и психотропные средства);
тяжёлые хронические обструктивные заболевания лёгких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности);
острая дыхательная недостаточность;
беременность (особенно I и III триместр);
лактация;
детский возраст до 7 лет.

С осторожностью

Эпилепсия или эпилептические припадки в анамнезе (начало лечения диазепамом или его резкая отмена могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса);
особенно в начале лечения, у пациентов, длительно получавших антигипертензивные препараты центрального действия, β-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды;
лекарственная зависимость в анамнезе;
депрессия;
печёночная и/или почечная недостаточность;
церебральные и спинальные атаксии;
гиперкинез, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами;
органические заболевания головного мозга (возможны парадоксальные реакции);
гипопротеинемия;
пожилой возраст.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения диазепама при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности. Диазепам проникает через плаценту.

В период лечения диазепамом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если диазепам применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение в I и III триместрах может быть связано с повышенным риском тератогенности.

Использование диазепама у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, отсутствия альтернатив, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения диазепама в период грудного вскармливания не проведено.

Диазепам проникает в грудное молоко. У грудных детей может вызывать седацию, потерю веса и трудности с кормлением.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Способ применения и дозы

Внутрь, внутримышечно, внутривенно, ректально.

Доза рассчитывается индивидуально, в зависимости от состояния больного, клинической картины заболевания, чувствительности к препарату и лекарственной формы.

Взрослые

Начальная доза 5–10 мг, суточная: 5–20 мг.

Высшая суточная доза — 100 мг; высшая разовая доза — 10 мг.

Дети

Внутрь по 0,1–0,3 мг/кг в сутки.

Побочные действия

Со стороны нервной системы

Депрессия, сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия (развивается более часто, чем при приёме других бензодиазепинов); редко — головная боль, эйфория, снижение настроения, тремор, каталепсия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела), астения, мышечная слабость, гипорефлексия, дизартрия; крайне редко — парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушения сна).

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры; нарушения функции печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердцебиение, тахикардия, понижение артериального давления.

Со стороны мочеполовой системы

Недержание или задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод

Тератогенность (особенно I и II триместр), угнетение центральной нервной системы, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорождённых, матери которых применяли препарат.

При применении в акушерстве

У новорождённых — мышечная гипотензия, гипотермия, диспноэ.

При парентеральном введении

Реакции в месте введения (тромбоз, флебит, формирование инфильтратов); при быстром внутривенном введении — гипотензия, сердечно-сосудистый коллапс, нарушение функции внешнего дыхания, икота.

Прочие

Привыкание, лекарственная зависимость; редко — угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

При резком снижении дозы или прекращении приёма — синдром «отмены».

Передозировка

Симптомы передозировки диазепамом

Сонливость, спутанность сознания, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, арефлексия, оглушённость, сниженная реакция на болевые раздражения, глубокий сон, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, одышка или затруднённое дыхание, апноэ, выраженная слабость, снижение артериального давления, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, кома.

Лечение передозировки диазепамом

Промывание желудка, форсированный диурез, приём активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и артериального давления); искусственная вентиляция лёгких. В качестве специфического антагониста используют флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.

Антагонист бензодиазепинов флумазенил не показан больным эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. У таких больных антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может спровоцировать развитие эпилептических припадков.

Взаимодействие

Снотворные, седативные, наркотические анальгетики, другие транквилизаторы, производные бензодиазепина, миорелаксанты, средства для общей анестезии, антидепрессанты, нейролептики, этанол — резкое усиление угнетающего действия на ЦНС.

Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин, пероральные контрацептивы, эритромицин, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота) возможно замедление метаболизма, повышение его плазменной концентрации и усиление действия диазепама.

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, карбамазепин, кофеин) снижают эффективность.

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию психической зависимости.

Психостимуляторы снижают активность препарата.

Антацидные средства уменьшают скорость всасывания диазепама из желудочно-кишечного тракта, но не его полноту.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения артериального давления.

Клозапин — возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении с низкополярными сердечными гликозидами возможно увеличение концентрации последних в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкуренции за связь с белками плазмы).

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Омепразол удлиняет время выведения диазепама.

Ингибиторы моноаминоксидазы, аналептики, психостимуляторы, стрихнин — антагонизм в отношении эффектов диазепина.

Премедикация диазепамом позволяет снизить дозу фентанила, требующуюся для вводной общей анестезии, и уменьшить время, необходимое для «выключения» сознания с помощью индукционных доз.

Может повышать токсичность зидовудина.

Рифампицин может усиливать выведение диазепама и понижать его концентрации в плазме.

Теофиллин (применяемый в низких дозах) может уменьшать или даже извращать седативное действие.

Фармацевтически несовместим в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами.

Особые указания

Назначение диазепама должно сопровождаться тщательным контролем за его использованием.

При почечной/печёночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и «печёночными» ферментами.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или лекарственными средствам.

При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, психомоторное возбуждение, тревога, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

Начало лечения диазепамом или его резкая отмена у больных эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему центральную нервную систему действию бензодиазепинов.

Пожилым пациентам диазепам следует назначать с особой осторожностью и не следует превышать рекомендуемые дозы.

Следует тщательно оценить соотношение риск-польза при назначении больным с заболеваниями почек и печени.

Во время лечения диазепамом запрещён приём алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения диазепамом необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.