Лезинурад

Лезинурад (лесинурад) — снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке путём ингибирования функции транспортных белков, участвующих в реабсорбции мочевой кислоты в почках. Лезинурад ингибирует функцию двух апикальных транспортёров, ответственных за реабсорбцию мочевой кислоты — переносчика мочевой кислоты 1 (URAT1) и органического анион-транспортера 4 (OAT4), со значениями IC₅₀ 7,3 и 3,7 микромоль соответственно. URAT1 отвечает за большую часть канальцевой реабсорбции мочевой кислоты. OAT4 представляет собой переносчик мочевой кислоты, связанный с развитием почесной гиперурикемии. Лезинурад не взаимодействует с транспортёром реабсорбции мочевой кислоты SLC2A9 (Glut9), расположенным на базалатеральной мембране клеток проксимальных канальцев.

После перорального приёма 200 мг лезинурада здоровыми добровольцами среднее значение максимальной плазменной концентрации (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») составляли 6,25 г/мл (31 %) и 30 мкг × час/мл (44 %) соответственно. C_max и AUC лезинурада увеличивались пропорционально увеличению дозы от 5 до 1 200 мг.

Всасывание

Абсолютная биодоступность лезинурада составляет приблизительно 100 %. Лезинурад быстро всасывается после перорального введения. После приёма разовой дозы с пищей и натощак C_max лезинурада достигалась в течение 1–4 часа.

Приём лезинурада с пищей с высоким содержанием жиров (от 800 до 1 000 калорий, 50 % калорий из жира) уменьшали C_max лезинурада на 18 %, но не изменяло AUC.

Распределение

Лезинурад практически полностью связывается с белками плазмы (более 98 %), главным образом с альбумином. Средний установившийся объём распределения лезинурада составлял приблизительно 20 л после внутривенного введения.

Метаболизм

Лезинурад подвергается окислительному метаболизму главным образом с помощью полиморфного фермента цитохрома P450CYP2C9. Плазменное воздействие метаболитов минимально (<10 % неизменённого лезинурада). Метаболиты не снижают активность лезинурада.

Следует использовать с осторожностью лезинурад у плохих метаболизаторов CYP2C9, а также у пациентов, принимающих умеренные ингибиторы CYP2C9.

Выведение

Период полувыведения (T_½) лезинурада составлял приблизительно 5 часов. Лезинурад не накапливается после многократного приёма. Общий клиренс составляет около 6 л/час.

Через 7 дней после однократного приёма меченого лезинурада, 63 % введённой радиоактивной дозы обнаруживается в моче и 32 % в фекалиях. Большая часть радиоактивности в моче (>60 % дозы) выделяется в первые 24 часа. Неизменённый лезинурад в моче составлял приблизительно 30 % дозы.

Лезинурад применяется в комбинации с ингибитором ксантиноксидазы для лечения гиперурикемии, вызванной подагрой у пациентов, которые не достигли целевых уровней мочевой кислоты в сыворотке крови с помощью только ингибитора ксантиноксидазы.

• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• трансплантация почки и гемодиализ;
• синдроме лизиса опухоли и синдром Леша-Нихана.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лезинурада при беременности не проведено.

Применение лезинурада в период беременности не рекомендуется, за исключением случав крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лезинурада в период грудного вскармливания не проведено.

Данные, свидетельствующие о выведении лезинурада с грудным молоком отсутствуют. Однако известно, что исследования показали выделение лезинурада в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Лезинурад предназначен для приёма внутрь совместно с ингибитором ксантиноксидазы (аллопуринол и др.).

Лезинурад принимается по 200 мг один раз в день, утром с пищей и водой.

Использование лезинурада не рекомендуется для пациентов, принимающих менее 300 мг/сут аллопуринола (или менее 200 мг у пациентов с клиренсом креатинина (eCLcr) менее 60 мл/мин). Лезинурад нужно принимать одновременно с утренней дозой ингибитора ксантиноксидазы.

Пациентам следует выпивать 2 литра жидкости в день.

Наиболее частые побочные эффекты лезинурада: головная боль, симптомы гриппа, повышение креатинина крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), нарушения функции почек и нефролитиаз.

Ингибиторы CYP2C9, CYP2C9, плохие метаболизаторы и индукторы CYP2C9

Экспозиция лезинурада увеличивается при совместном приёме с ингибиторами CYP2C9 и у плохих метаболизаторов CYP2C9. Лезинурад следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих умеренные ингибиторы CYP2C9 (например, флуконазол, амиодарон), а также у плохих метаболизаторов CYP2C9.

Экспозиция лезинурада при одновременном приёме с умеренными индукторами CYP2C9 (например, рифампицином, карбамазепином), что может снизить терапевтический эффект лезинурада.

Субстраты CYP3A

Лезинурад снижал концентрацию в плазме субстратов CYP3A силденафила и амлодипина. Хотя не было выявлено клинически значимого взаимодействия с аторвастатином, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, которые являются субстратами CYP3A могут быть затронуты при совместном приёме с лезинурадом. Следует учитывать возможность снижения эффективности субстратов CYP3A и контролировать их эффективность (артериальное давление и уровень холестерина).

Ингибиторы эпоксидгидролазы

Исследования in vitro предполагают, что лезинурад не является ингибитором эпоксидгидролазы, однако ингибиторы эпоксидгидролазы (например, вальпроевая кислота) могут влиять на метаболизм лезинурад. Лезинурад не следует принимать совместно с ингибиторами эпоксидгидролазы.

Гормональные контрацептивы

Лезинурад может снижать эффект гормональных контрацептивов, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые формы. Женщины должны использовать дополнительные методы контрацепции при приёме лезинурада.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота в дозах выше 325 мг в день может снизить эффективность лезинурада в сочетании с аллопуринолом. Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 325 мг в день не снижает эффективность лезинурада и может применяться совместно.

Функция почек

Использование лезинурада в сочетании с ингибитором ксантиноксидазы ассоциировалось с увеличением случаев подъёма креатинина в сыворотке, большинство из которых были обратимыми. Побочные реакции, связанные с почечной функцией происходили в начале использования лезинурада. Лезинурад не следует использовать в качестве монотерапии.

Лезинурад не следует принимать пациентам с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин. Почечная функция должна оцениваться до начала лечения лезинурадом и периодически по ходу приёма препарата. Более частый мониторинг функции почек рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин или с увеличением креатинина в сыворотке в 1,5–2 раза от первоначального уровня. Лечение лезинурадом следует прервать, если креатинин сыворотки повышен в 2 раза и более, по сравнению с первоначальным уровнем. У пациентов, которые сообщают о симптомах, которые могут указывать на острую нефропатию, включая боль в боку, тошноту или рвоту- необходимо прервать лечение и определить уровень креатинина в сыворотке крови.

Сердечно-сосудистая система

В клинических исследованиях лезинурада наблюдались серьёзные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные инфаркты миокарда или нефатальные инсульты). Связь с приёмом лезинурада не установлена.

• АТХ

  M04AB05

• Фармакологическая группа

  Препараты, влияющие на обмен мочевой кислоты

• Код МКБ 10

  M10.0 Идиопатическая подагра

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)