Миглустат-29

капсулы

Состав на 1 капсулу:

действующее вещество: миглустат — 100,00 мг;

вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия — 5,540 мг, повидон К-30 — 4,432 мг, магния стеарат — 0,831 мг;

корпус/крышечка: титана диоксид (E171) (2,5 %), вода (14–15 %) и желатин (до 100 %).

Непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого цвета; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Механизм действия

В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC₅₀ на 20–37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

Фармакодинамика

При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов.

Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика тип С (сфингомиелиновый липидоз) — очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип C развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип C и болезнью Гоше 3 типа.

Всасывание

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приёме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приёме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (C_max снижается на 36 %, а время достижения C_max (t_max) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приёме его с пищей достоверно не снижается (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшается на 14 %).

Распределение

Объём распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Миглустат выводится преимущественно (70–80 % введённой дозы) через почки в неизменённом виде. Клиренс (CL/F) миглустата составляет (230 ± 39) мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6–7 часов. У здоровых добровольцев после приёма внутрь 100 мг меченного ¹⁴C-миглустата обнаружено, что 83 % радиоактивного вещества выводится через почки и 12 % — через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче — миглустата глюкуронид, составляет 5 % принятой дозы миглустата. Период полувыведения радиоактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полувыведения. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип C не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.

Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3–15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип C в возрасте 5–16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением C_max и AUC по сравнению с соответствующими значениями C_max и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоще 3 типа составляла 31,4–67,2 % содержащейся в плазме крови.

Фармакокинетика в особых группах

Демографические параметры

Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Пожилые пациенты

Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.

Пациенты с печёночной недостаточностью

В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печёночной недостаточностью не изучались.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек.

При лёгкой и среднетяжёлой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40 % и 60 %, соответственно. Данные при тяжёлой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18–29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70 % и ниже у больных с тяжёлой почечной не достаточностью.

• Для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа лёгкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия.
• Для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип C.

• Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²);
• детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует);
• взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).

• Печёночная и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м²).
• У детей с болезнью Ниманна-Пика тип C до 4 лет (опыт применения ограничен).

Контролируемых исследований миглустата у беременных не проводилось. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии у миглустата репродуктивной токсичности, включая осложнённые роды. Потенциальный риск у человека неизвестен. Миглустат проникает через плацентарный барьер, не следует применять миглустат при беременности. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжные методы контрацепции. Не установлено, поступает ли миглустат в грудное молоко. Препарат не должен назначаться в период лактации.

Препарат Миглустат-29 следует принимать внутрь, независимо от приёма пищи. Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней «накопления».

При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами.

Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1–2 раза в сутки у больных с диарей или тремором.

При болезни Ниманна-Пика тип C у взрослых и детей 12 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза в день.

Детям до 12 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела.

Дозу миглустата можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.

Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Миглустат-29.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

По данным фармакокинетических исследований у больных с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При клиренсе креатинина 50–70 мл/мин/1,73 м², доза препарата не должна превышать 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Больным, имеющим клиренс креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м², препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) препаратом Миглустат-29 не рекомендуется.

При исследовании побочных действий отмеченные побочные эффекты (ПЭ) в целом были лёгкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приёме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьёзный побочный эффект (см. раздел «Особые указания»).

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10;

часто от ≥1/100 до <1/10.

В пределах каждой частотной группы неблагоприятные эффекты перечислены в порядке уменьшения их серьёзности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ

Очень часто: снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства

Часто: депрессия, бессонница, снижение либидо.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, метеоризм, боли в животе.

Часто: тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: мышечные спазмы, миастения.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: слабость, астения, озноб и недомогание.

Лабораторные показатели

Часто: отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Снижение массы тела на фоне лечения миглустатом наблюдается у 55 % больных.

Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 месяцев терапии.

Приём миглустата изучали у больных, для которых некоторые ПЭ, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.

В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приёмом миглустата не установлена.

Специфических симптомов острой передозировки миглустата не выявлено. Миглустат назначали в дозах до 3000 мг/сутки в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приёма миглустата в дозах 800 мг/сутки и выше.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препарата заместительной ферментной терапии (ЗФТ) Церезим (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма), изменяются фармакокинетические параметры миглустата: C_max уменьшается примерно на 22 %, a AUC — примерно на 14 %. Напротив, влияние миглустата на фармакокинетику препарата Церезим отсутствует или выражено минимально.

Примерно у 37 % пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58 % пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C в ходе клинических исследований на фоне приёма миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии миглустатом и, в большинстве случаев, исчезает через 1–3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы миглустата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость отмены препарата.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80 % пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приёма миглустата. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приёма миглустата и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы миглустата для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении миглустата больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Миглустат не исследовался у больных с тяжёлым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Болезнь Гоше 1 типа

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина B₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина B₁₂ часто встречается при болезни Гоше 1 типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина B₁₂ или моноклональная гаммапатия. Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения миглустатом, а также регулярные повторные осмотры.

Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, которые начали приём миглустата после отмены ЗФТ.

Мужчины, принимающие миглустат, должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать применять надёжные методы контрацепции в течение 3-х месяцев после отмены препарата.

Болезнь Ниманна-Пика тип C

Согласно имеющимся данным, применение миглустата может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C.

Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно.

В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение миглустатом, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учётом соотношения риска и эффективности.

У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50 % пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения.

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Капсулы, 100 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Ферментопатий наследственных средство лечения

• АТХ

  A16AX06

• Действующее вещество

  Миглустат