Завеска®
Лекарственная форма
капсулы
Состав
на 1 капсулу:
активное вещество: Миглустат — 100,0 мг;
вспомогательные вещества — карбоксиметилкрахмал натрия — 5,540 мг, повидон-К30 — 4,432 мг, магния стеарат — 0,831 мг, титана диоксид — 0,76 мг, желатин — 37,24 мг; чернила чёрные Опакод S-1-27794 (шеллак, этанол денатурированный [спирт метилированный], изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, краситель железа оксид чёрный) или TekPrint™ SW-9008 (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид чёрный), или 10А1 (глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле], пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид чёрный), или 10А2 (шеллак, пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид чёрный).
Описание
Непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого цвета, с маркировкой чёрного цвета "100" (на корпусе) и "OGT 918" (на крышечке); содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC50 на 20-37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.
Фармакодинамика
При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.
Болезнь Ниманна-Пика тип С (сфингомиелиновый липидоз) — очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа.
Всасывание
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приёме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приёме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Cmax снижается на 36 %, а время достижения Cmax (tmax) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приёме его с пищей достоверно не снижается (площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) уменьшается на 14 %).
Распределение
Объём распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.
Метаботам и выведение
Миглустат выводится преимущественно (70-80 % введённой дозы) через почки в неизменённом виде. Клиренс (CL/F) миглустата составляет 230±39 мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов. У здоровых добровольцев после приёма внутрь 100 мг меченного 14С-миглустата обнаружено, что 83 % радиоактивного вещества выводится через почки и 12 % — через кишечник.
Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, — миглустата глюкуронид, он составляет 5 % принятой дозы миглустата. Период полувыведеиия радиактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полувыведеиия. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии.
Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.
Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением Cmax и AUC по сравнению с соответствующими значениями Cmax и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоще 3 типа составляла 31,4 — 67,2 % содержащейся в плазме крови.
Фармакокинетика в особых группах
Демографические параметры
Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.
Пожилые пациенты
Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.
Пациенты с печёночной недостаточностью
В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печёночной недостаточностью не изучались.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При лёгкой и средне-тяжёлой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40 % и 60%, соответственно. Данные при тяжёлой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18-29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70 % и ниже у больных с тяжёлой почечной недостаточностью.
Показания
- Для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа лёгкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия.
- Для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип С.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.
- Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м2).
- Детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует).
- Взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).
С осторожностью
- Печёночная и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м2).
- У детей с болезнью Ниманна-Пика тип С до 4 лет (опыт применения ограничен).
Беременность и лактация
Способ применения и дозы
Препарат Завеска следует принимать внутрь, независимо от приёма пищи.
Лечение препаратом Завеска должно проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней «накопления».
При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами.
Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1–2 раза в сутки у больных с диарей или тремором.
При болезни Ниманна-Пика тип С у взрослых и детей 12 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза в день.
Детям до 12 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела.
| Площадь поверхности тела (м2) | Рекомендованная доза |
| >1,25 | 200 мг 3 раз в день |
| >0,88 — 1,25 | 200 мг 2 раза в день |
| >0,73-0,88 | 100 мг 3 раза в день |
| >0,47-0,73 | 100 мг 2 раза в день |
| ≤0,47 | 100 мг 1 раз в день |
Дозу препарата Завеска можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.
Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Завеска.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
По данным фармакокинетических исследований у больных с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При клиренсе креатинина 50–70 мл/мин/1,73 м2, доза препарата Завеска не должна превышать 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
Больным, имеющим клиренс креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м2, препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) препаратом Завеска не рекомендуется.
Побочные эффекты
Препарат Завеска изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов в дозах от 50 до 200 мг 3 раза в день в среднем в течение 2,1 лет. У 132 пациентов была диагностирована болезнь Гоше 1 типа и у 40 — болезнь Ниманна-Пика тип С. Побочные эффекты (ПЭ) в целом были лёгкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приёме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьёзный побочный эффект (см. раздел «Особые указания»).
Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой > 1 %, представлены по органам и системам в классификации «очень часто» (≥1/10) или «часто» (≥1/100<1/10). В каждой группе ПЭ указаны в порядке уменьшения серьёзности.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто: тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ
Очень часто: снижение массы тела, снижение аппетита.
Психические расстройства
Часто: депрессия, бессонница, снижение либидо.
Со стороны нервной системы
Очень часто: тремор.
Часто: периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто: диарея, метеоризм, боли в животе.
Часто: тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: мышечные спазмы, миастения.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто: слабость, астения, озноб и недомогание.
Лабораторные показатели
Часто: отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и сомато-сенсорных вызванных потенциалов головного мозга.
Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска наблюдаются у 55 % больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 месяцев терапии.
Препарат Завеска изучали у больных, у которых некоторые ПЭ, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.
В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приёмом препарата Завеска не установлена.
Постмаркетинговый опыт
Побочные эффекты, информация о которых получена в постмаркетинговый период, соответствуют профилю безопасности препарата в ходе клинических исследований.
Передозировка
Специфических симптомов острой передозировки препаратом Завеска не выявлено. Препарат Завеска назначали в дозах до 3000 мг/сутки в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приёма препарата в дозах 800 мг/сутки и выше.
Взаимодействие
Особые указания
Примерно у 37 % пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58 % пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С в ходе клинических исследований на фоне приёма препарата Завеска отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии препаратом Завеска и, в большинстве случаев, исчезает через 1–3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость отмены препарата.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80 % пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приёма препарата Завеска. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приёма препарата Завеска и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Препарат Завеска не исследовался у больных с тяжёлым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.
Болезнь Гоше 1 типа
Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина B12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина B12 часто встречается при болезни Гоше 1 типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина B12 или моноклональная гаммапатия. Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска, а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, которые начали приём препарата Завеска после отмены ЗФТ.
Мужчины, принимающие препарат Завеска, должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать применять надёжные методы контрацепции в течение 3-х месяцев после отмены препарата.
Болезнь Ниманна-Пика тип С
Согласно имеющимся данным, применение препарата Завеска может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С.
Эффективность лечения препаратом Завеска прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно.
В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учётом соотношения риска и эффективности.
У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50 % пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Форма выпуска
Капсулы с содержанием миглустата 100 мг.
Хранение
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Завеска: