Нефазодон

Нефазодон — атипичный антидепрессант, структурно не связан с СИОЗС, трициклическими антидепрессантами, тетрациклическими антидепрессантами или ингибиторами МАО, но ингибирующий нейрональный обратный захват серотонина и норадреналина; он также является антагонистом рецепторов 5-HT₂ и α₁.

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1 час.

Биодоступность — 20 % (снижается при одновременном приёме пищи).

Расперделение

Связь с белками плазмы — >99 %.

Объём распределения (V_d) — 0,22–0,87 л/кг.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени P450 CYP3A4.

Метаболиты: гидроксинефазодон, метахлорфенилпиперазин.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 2–4 часа.

Выделение — с мочой (55 %), с фекалиями (20–30 %).

Лечение основных депрессивных расстройств, агрессивного поведения и панических расстройств.

• Гиперчувствительность к нефазадону или другим антидепрессантам фенилпиперазина;
• совместное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, карбамазепином;
• одновременное применение с триазоламом (может потребоваться снижение дозы на 75%, но не все коммерчески доступные лекарственные формы триазолама позволяют достаточно снизить дозировку);
• совместный приём с ингибиторами МАО или в течение 14 дней после приёма;
• повреждение печени в результате предыдущего лечения нефазодоном.

Применение в период беременности

Данные о применении нефазодона у беременных женщин отсутствуют.

Исследования репродуктивной функции проводились на беременных кроликах и крысах при суточных дозах до 200 и 300 мг/кг соответственно (примерно в 6 и 5 раз соответственно, превышающих максимальную суточную дозу для человека (МРЧД) в пересчёте на мг/м²). Никаких пороков развития у потомства животных в результате применения не наблюдалось. Повышенная ранняя смертность детёнышей наблюдалась у крыс при дозе, приблизительно в 5 раз превышающей МРЧД, а также снижение веса детёнышей наблюдалось при этой и более низких дозах, когда дозирование начиналось во время беременности и продолжалось до отлучения от грудного вскармливания. Причина этих смертей неизвестна. Доза, не вызывающая эффекта, для смертности детёнышей крыс составила 1,3 дозы для человека на основе мг/м²

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

При назначении необходимо взвесить соотношение польза/риск для матери и плода.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции нефазодона в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Следует взвесить соотношение польза/риск для матери и грудного ребёнка.

Фертильность

Данные о возможном влиянии нефазодона на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Начальная доза: 50 мг перорально каждые 12 часов (снижение клиренса, усиление побочных эффектов).

Увеличение дозы на 50-100 мг/дозу с интервалом в 1 неделю.

Поддерживающая доза: 200–400 мг/день, разделённая на 12 часов.

Перорально (внутрь).

Взрослые: начальная доза 200 мг/сут в 2 приёма; поддерживающая доза 300–600 мг/сут в 2 приёма.

Нефазодон может вызвать серьёзное повреждение печени, что приводит к необходимости пересадки печени или смерти. Частота серьезных повреждений печени составляет примерно 1 на каждые 250 000–300 000 пациенто-лет.

Общие и слабые побочные эффекты нефазодона, о которых сообщалось в клинических испытаниях чаще, чем плацебо, включают: сухость во рту (25 %), сонливость (25 %), тошноту (22 %), головокружение (17 %), нарушение зрения (16 %), слабость ( 11 %), легкомысленность (10 %), спутанность сознания (7 %), ортостатическую гипотензию (5 %). Редкие и серьёзные побочные реакции могут включать аллергические реакции, потерю сознания, болезненную/длительную эрекцию, желтуху.

Нефазодон является мощным ингибитором из CYP3A4 и может взаимодействовать отрицательно с многими лекарственными препаратами, которые метаболизируются CYP3A4.

У подростков и молодых людей (18–24 года), при применении нефазодона, могут наблюдаться клиническое ухудшение и суицидальные мысли, несмотря на приём препарата.

Для достижения полного ответа на терапию нефазодоном может потребоваться несколько недель.

Применение нефазодона может вызывать антихолинергические эффекты

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с ксеростомией, проблемами со зрением, паралитической непроходимостью кишечника, ДГПЖ, задержкой мочи или снижением моторики.

Расширение зрачков, возникающее вследствие приёма многих антидепрессантов, может спровоцировать приступ закрытия угла у пациента с анатомически узкими углами, у которого нет открытой иридэктомии.

Имеются сообщения о постуральной гипотензии. Существует определённый риск постуральной гипотензии в связи с приёмом нефазодона. Нефазодон следует использовать с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, которые могут усугубляться гипотензией (инфаркт миокарда, стенокардия или ишемический инсульт в анамнезе), а также состояниями, которые могут предрасполагать пациентов к гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными препаратами).

Были зарегистрированы редкие случаи судорог (включая большие эпилептические припадки) после приёма нефазодона. Причинно-следственная связь не установлена.

Были зарегистрированы редкие приапизма. Причинно-следственная связь не установлена. Если у пациентов наблюдаются длительные или неадекватные эрекции, им следует немедленно прекратить терапию и обратиться к врачу. Если состояние сохраняется более 24 часов, следует обратиться к урологу для определения соответствующей тактики лечения.

Синусовая брадикардия, определяемая как частота сердечных сокращений ≤50 ударов в минуту и снижение как минимум на 15 ударов в минуту от исходного значения, зарегистрирована при терапии нефазодоном. Поскольку пациенты с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильным заболеванием сердца были исключены из клинических испытаний, таких пациентов следует лечить с осторожностью.

Клиническое ухудшение риска суицида

• Пациенты с большим депрессивным расстройством (БДР), как взрослые, так и дети, могут испытывать ухудшение депрессии и/или возникновение суицидальных мыслей и поведения (суицидальности) или необычных изменений в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия.
• Давно существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в ухудшении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов. Установлена причинная роль антидепрессантов в провоцировании суицидальности у пациентов детского возраста
• Все пациенты, получающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под соответствующим наблюдением и тщательно отслеживать клиническое ухудшение, суицидность и необычные изменения в поведении, особенно в течение первых 1–2 месяцев курса лекарственной терапии или во время корректировки дозировки, как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.
• Следующие симптомы: беспокойство, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания были зарегистрированы у взрослых и детей, проходящих лечение антидепрессантами по поводу большого депрессивного расстройства, а также по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим.
• Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и ухудшением депрессии и/или возникновением суицидальных импульсов не установлена, существуют опасения, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидальности.
• Следует рассмотреть возможность изменения схемы лечения, включая возможную отмену лекарств, у пациентов, у которых депрессия постоянно ухудшается или у которых наблюдается возникновение суицидальных наклонностей или симптомы, которые могут быть предшественниками ухудшения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы выражены, возникают внезапно или не являются частью имеющихся у пациента симптомов.
• Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, проходящим лечение антидепрессантами по поводу большого депрессивного расстройства или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет возникновения возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также возникновения суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах лечащему врачу. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны семей и лиц, осуществляющих уход.
• Рекомендуется использовать наименьшее количество таблеток, соответствующее необходимому лечению пациента, чтобы снизить риск передозировки препарата.

Скрининг на биполярное расстройство

• Активация мании/гипомании — известный риск у небольшой доли пациентов с серьёзным аффективным расстройством, проходящих лечение другими антидепрессантами. Как и все антидепрессанты, нефазодон следует с осторожностью применять у пациентов с манией в анамнезе.
• Тяжёлый депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя это не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только антидепрессантом может увеличить вероятность ускорения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства.
• Перед началом лечения антидепрессантами пациенты с симптомами депрессии должны пройти адекватное обследование, чтобы определить, подвержены ли они риску развития биполярного расстройства. Такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, включая семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии. Нефазодон не одобрен для лечения биполярной депрессии.

Гепатотоксичность

• В США зарегистрированный показатель составляет около 1 случая печёночной недостаточности, приводящей к смерти или трансплантации, на 250 000–300 000 пациенто-лет лечения нефазодоном. Это показатель примерно в 3–4 раза превышает предполагаемый фоновый показатель печёночной недостаточности. Нет никаких доказательств того, что уже имеющееся заболевание печени увеличивает вероятность развития печёночной недостаточности, однако это может осложнить наблюдение за пациентом из-за исходных отклонений.
• Время до поражения печени в зарегистрированных случаях печёночной недостаточности, приведших к смерти или трансплантации, обычно составляло от 2 недель до 6 месяцев терапии. Хотя в некоторых отчетах описывалась тёмная моча и неспецифические продромальные симптомы (например, анорексия, недомогание и желудочно-кишечные симптомы), в других отчётах не описывалось начало чётких продромальных симптомов до начала желтухи.
• Можно рассмотреть ценность исследования функции печени. Периодическое исследование сывороточных трансаминаз не доказало свою эффективность в предотвращении серьёзных травм, но обычно считается, что раннее выявление лекарственного поражения печени наряду с немедленной отменой подозреваемого препарата повышает вероятность выздоровления.
• Пациентам следует рекомендовать быть бдительными в отношении признаков и симптомов нарушения функции печени (желтуха, анорексия, желудочно-кишечные жалобы, недомогание и т. д.) и немедленно сообщать о них лечащему врачу, если они возникают. Постоянная клиническая оценка пациентов должна определять действия врача, включая диагностические оценки и лечение.
• Терапию следует прекратить, если клинические признаки или симптомы указывают на печёночную недостаточность. Пациентам, у которых развиваются признаки гепатоцеллюлярного повреждения, такие как повышение уровня сывороточной АСТ или сывороточной АЛТ ≥3 раз от верхней границы нормы, во время приёма нефазодона, следует отменить препарат. Следует предполагать, что эти пациенты подвержены повышенному риску повреждения печени, если нефазодон будет назначен повторно, соответственно, таких пациентов не следует рассматривать для повторного лечения.

• АТХ

  N06AX06

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)