Претоманид

Претоманид — антибактериальное лекарственное соединение, нитроимидазол, противотуберкулёзное средство. Обычно используется в комбинации с бедаквилином и линезолидом для лечения резистентных форм туберкулёза лёгких. Убивает активно размножающиеся Mycobacterium tuberculosis, подавляя биосинтез миколиновой кислоты, блокируя выработку клеточной стенки. Против нереплицирующихся бактерий в анаэробных условиях претоманид действует как дыхательный яд после высвобождения оксида азота.

Всасывание и распределение

C_max (максимальная плазменная концентрация) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») пропорциональны дозе в диапазоне доз 50–200 мг. Стабильные концентрации претоманида в плазме крови достигаются приблизительно через 4–6 дней после многократного приёма дозы 200 мг, коэффициент накопления около 2.

Одновременный приём с высококалорийной и жирной пищей увеличивает С_max на 76 %, а AUC_inf на 88 % по сравнению с приёмом натощак.

Связь с белками плазмы — 86,4 %.

Биотрансформация и выведение

Метаболизируется несколькими восстановительными и окислительными путями. CYP3A4 составляет до ~20 % метаболизма.

Период полувыведения (T_½) — 16,9–17,4 часа. Экскреция: с мочой — 53 % (в основном метаболиты [около 1 % в неизменённом виде]), с калом — 38 %.

Туберкулёз лёгких (TБ) с широкой лекарственной устойчивостью ШЛУ-ТБ или с множественной лекарственной устойчивостью МЛУ-ТБ у взрослых пациентов в комбинации с бедаквилином и линезолидом.

Повышенная чувствительность к претоманиду, дополнительно, в зависимости от схемы комбинированного лечения к бедаквилину и линезолиду.

Беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения претоманида при беременности не проведено.

В экспериментальных исследования на животных показано, что претоманид может нанести вред плоду.

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом терапии.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Противопоказано при беременности.

Претоманид используется в сочетании с бедаквилином и линезолидом (с дополнительной информацией необходимо ознакомиться в инструкциях бедаквилина и линезолида).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения претоманида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли претоманид в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение противопоказано при кормлении грудью.

Внутрь.

Претоманид применяется в комбинации с бедаквилином и линезолидом.

Рекомендуемая схема комбинированного лечения:

• Претоманид — 200 мг 1 раз в сутки в течение 26 недель.
• Бедаквилин — 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 200 мг 3 раза в неделю в течение 24 недель.
• Линезолид — 1200 мг 1 раз в сутки в течение 26 недель.

Переферическая невропатия, акне, анемия, тошнота, рвота, мышечная-скелетные боли, головная боль, повышение трансаминаз, диспепсия, снижение аппетита, сыпь и зуд кожи, боль в животе, плевритическая боль, инфекции нижних дыхательных путей, гиперамилаземия, кровохарканье, кашель, нарушения зрения, гипогликемия, потеря веса, понос или запор, гастрит, нейтропения, сухость кожи, повышение АД, удлинение интервала QT, гиперлипаземия, бессонница, тромбоцитопения.

Этанол может усиливать гепатотоксическое действие претоманида.

Индукторы CYP3A4 (умеренные) могут снижать плазменную концентрацию претоманида.

Индукторы CYP3A4 (сильные) могут снизить плазменную концентрацию претоманида.

Деферазирокс может снизить плазменную концентрацию субстратов CYP3A4 (высокий риск с индукторами).

Эрдафитиниб может уменьшить плазменную концентрацию субстратов CYP3A4 (высокий риск с индукторами).

Ивосидениб может снизить сывороточную концентрацию субстратов CYP3A4 (высокий риск с индукторами).

Претоманид может увеличивать концентрацию субстратов OAT1/3 в сыворотке крови.

Сарилумаб может снизить сывороточную концентрацию субстратов CYP3A4 (высокий риск с индукторами).

Силтуксимаб может уменьшить плазменную концентрацию субстратов CYP3A4 (высокий риск с индукторами).

Тоцилизумаб может уменьшить плазменную концентрацию субстратов CYP3A4 (высокий риск с индукторами).

Гепатотоксичность

Сообщалось о побочных реакциях со стороны печени на фоне приёма комбинации претоманида, бедаквилина и линезолида. Рекомендуется избегать употребления этанола и гепатотоксических лекарственных средств, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.

Необходим мониторинг клинических проявлений гепатотоксичности (утомляемость, анорексия, тошнота, желтуха, тёмная моча, болезненность печени и гепатомегалия), оценка уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина, в начале лечения, затем через 2 недели, далее ежемесячно.

Прерывание лечения всей схемой комбинации претоманида, бедаквилина и линезолида следует, если:

• повышение аминотрансфераз сопровождается повышением общего билирубина более чем в 2 раза от верхнего предела нормы;
• аминотрансферазы превышают в 8 раз верхний предел нормы;
• аминотрансферазы более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы и сохраняются на данном уровне более 2 недель.

Миелосупрессия

О случаях миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, тромбоцитопению и панцитопению) сообщалось при терапии комбинацией претоманида, бедаквилина и линезолида. Миелосупрессия является известной побочной реакцией линезолида.

Полный анализ крови должен проводиться в начале лечения, затем через 2 недели, далее ежемесячно.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы или прерывание приёма линезолида у пациентов, демонстрирующих признаки миелосупрессии.

Периферическая и зрительная невропатии

Периферическая и оптическая невропатия отмечались при терапии комбинацией претоманида, бедаквилина и линезолида. Нейропатия является известной побочной реакцией при длительном применении линезолида. Нейропатия, связанная с линезолидом, как правило, обратима или улучшается при прерывании, уменьшении дозы или прекращении приёма линезолида.

Пролонгация интервала QT

О случая пролонгации интервала QT сообщалось при терапии комбинацией претоманида, бедаквилина и линезолида. Удлинение интервала QT является известной побочной реакцией приема бедаквилина. Необходимо проводить мониторинг ЭКГ до начала лечения и, по крайней мере, через 2, 12 и 24 недели после терапии комбинацией претоманида, бедаквилина и линезолида.

Лечение комбинацией претоманида, бедаквилина и линезолида следует прекратить, если развивается клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QTcF превышает 500 мс.

• АТХ

  J04AK08

• Код МКБ 10

  A15.0 Туберкулёз лёгких, подтверждённый бактериоскопически с наличием или отсутствием роста культуры

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)