Велпенем
Лекарственная форма
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Состав
500 мг | 1000 мг | |
Действующее вещество | ||
Меропенема тригидрат | 570 мг | 1140 мг |
(в пересчёте на меропенем) | 500 мг | 1000 мг |
Вспомогательное вещество | ||
Натрия карбонат безводный | 131 мг | 262 мг |
Описание
Белый или бледно-жёлтый порошок.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Меропенем — антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.
Меропенем оказывает бактерицидное действие за счёт воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ).
Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.
Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.
Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных — диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.
Категория возбудителя | Диаметр зоны (мм) |
Чувствительный | ≥ 14 |
Промежуточный | от 12 до 13 |
Резистентный | ≤11 |
В следующей таблице приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:
Патогены | Чувствительность (мг/л) | Резистентность (мг/л) |
Enterobacteriaceae | ≤ 2 | >8 |
Pseudomonas | ≤ 2 | >8 |
Acinetobacter | ≤ 2 | >8 |
Streptococcus групп А, В, С, G | ≤ 2 | >2 |
Streptococcus pneumoniae1 | ≤ 2 | >2 |
Другие стрептококки | ≤ 2 | 2 |
Enterococcus5 | — | — |
Staphylococcus2 | Зависит от наличия чувствительности к метициллину | |
Haemophilus influenzae1, Moraxella catarrhalis | ≤ 2 | >2 |
Neisseria meningitidis2,3 | ≤ 0,25 | >0,25 |
Грамположительные анаэробы | ≤ 2 | >8 |
Грамотрицательные анаэробы | ≤ 2 | >8 |
Неспецифические пороговые значения4 | ≤ 2 | >8 |
1 Порог чувствительности для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите — 0,25 мг/л.
2 Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтверждённого клинического эффекта относительно него.
3 Значения, используемые только при менингите.
4 Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учёта специфики распределения МИК конкретных патогенов.
5 Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.
Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.
Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии:
Патогены, чувствительные к меропенему:
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis]
Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)2
Род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae группы В
Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes группы A
Грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Грамположительные анаэробы:
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Род Peptostreptococcus (включая Р. micros, Р. anaerobius, Р. magnus)
Грамотрицательные анаэробы:
Васterоides сассае
Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Патогены, для которых актуальна проблема приобретённой резистентности:
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecium1
Грамотрицательные аэробы:
Род Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Патогены, обладающие природной резистентностью:
Грамотрицательные аэробы:
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Другие возбудители:
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
1 Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.
2 Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.
Фармакокинетика
Внутривенное введение в течение 30 мин меропенема здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.
Однако, в отношении максимальной концентрации (Сmах) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введённой дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.
Внутривенная болюсная инъекция меропенема здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г.
Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.
Продлённая (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров.
При стандартной 30-минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация меропенема превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30 % и 58 %. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43 % и 73 %, соответственно для 500 и 2000 мг.
Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42 % интервала дозирования по сравнению с 59 % при 3-часовой инфузии 1000 мг.
Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.
При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.
Связывание с белками плазмы — примерно 2 %.
Около 70 % внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизменённом виде в течение 12 ч, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет — приблизительно 1,5–2,3 часа, в диапазоне доз 10–40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.
Почечная недостаточность
Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы.
Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина.
Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.
Печёночная недостаточность
Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.
Показания
Меропенем показан для лечения у детей (старше 3 мес) и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
- пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;
- инфекции мочевыводящей системы;
- инфекции брюшной полости;
- инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;
- инфекции кожи и её структур;
- менингит;
- септицемия.
Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.
Противопоказания
Гиперчувствительность к меропенему, к вспомогательным веществам или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе, выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (то есть к пенициллинам или цефалоспоринам), детский возраст (младше 3 мес.).
С осторожностью
Одновременное применение с потенциально нефротоксичными препаратами.
Пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающим колитами.
Беременность и лактация
Беременность
Безопасность применения препарата у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод.
Велпенем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.
Период грудного вскармливания
Получены данные о выделении меропенема с грудным молоком. Велпенем не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество для матери от применения препарата превышает возможный риск для ребёнка. Оценив преимущество для матери, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата.
Способ применения и дозы
Взрослые
Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.
Рекомендуются следующие суточные дозы:
500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи;
1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.
При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.
При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжёлых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов.
Безопасность введения дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Доза для взрослых пациентов при нарушении функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:
Клиренс креатинина (мл/мин) | Доза (на основе единицы дозы 500 мг, 1 г, 2 г) | Частота введения |
26–50 | одна единица дозы | каждые 12 часов |
10–25 | 0,5 единицы дозы | каждые 12 часов |
< 10 | 0,5 единицы дозы | каждые 24 часа |
Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение препаратом Велпенем, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови.
В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.
Дозирование у взрослых пациентов с нарушениями функции печени
У пациентов с печёночной недостаточностью нет необходимости коррекции дозы (см. раздел «Особые указания»).
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекции дозы.
Дети
Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10–20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.
У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.
При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов.
При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжёлых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 40 мг/кг каждые 8 часов.
Безопасность введения дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Нет опыта применения меропенема у детей с нарушениями функции печени и почек.
Метод введения
Меропенем для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15–30 мин; для разведения следует использовать соответствующие инфузионные жидкости.
Возможность применения препарата Велпенем в режиме продлённой инфузии (до 3-х часов) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика»). К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.
Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций препарат Велпенем следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 ч при температуре до 25 °C и в течение 16 часов при хранении в холодильнике (2–8 °C).
Для приготовления раствора для внутривенных инфузий препарат Велпенем следует растворить 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий либо 5 % раствором декстрозы (глюкозы) для инфузий, при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 ч при температуре до 25 °C и в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2–8 °C), если для его приготовления был использован 0,9 % раствор натрия хлорида. Раствор, приготовленный с использованием 5 % раствора глюкозы, должен быть использован немедленно.
Раствор препарата Велпенем не должен замораживаться.
Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления раствора не исключают возможности микробиологической контаминации.
Побочные эффекты
В целом меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьёзные неблагоприятные реакции редки.
Частота проявления побочных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто -≥1/10, часто -≥1/100 и <1/10, нечасто -≥1/1 000 и <1/100, редко — ≥1/10 000 и <1/1 000, очень редко — <1/10 000, включая отдельные сообщения; частота неизвестна — невозможно установить частоту по имеющимся данным.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — запор*, холестатический гепатит*; редко — кандидоз слизистой оболочки полости рта; очень редко — псевдомембранозный колит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме).
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — зуд кожи, кожная сыпь, крапивница; очень редко — мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, анафилактический шок.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, парестезии, обморок*, галлюцинации*, депрессия*, тревожность*, повышенная возбудимость*, бессонница*; редко — судороги.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — тромбоцитоз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ); нечасто — эозинофилия, тромбоцитопения; редко — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко — гемолитическая анемия; частота неизвестна — ложноположительная прямая или непрямая пробы Кумбса, снижение частичного тромбопластинового времени.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — сердечная недостаточность*, остановка сердца*, тахикардия*, брадикардия*, инфаркт миокарда*.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто — снижение или повышение артериального давления*, тромбоэмболия лёгочной артерии*.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка*.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко — вагинальный кандидоз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения.
* Причинно-следственная связь с приёмом меропенема не установлена.
Передозировка
Возможна случайная передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.
Взаимодействие
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме крови. Так как эффективность и длительность действия меропенема, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с меропенемом не рекомендуется.
Возможное действие меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2 %), поэтому взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из связи с белками плазмы, не предполагается.
Совместный приём карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100 % через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный приём меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.
Применение меропенема во время приёма других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.
Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приёме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно.
Во время совместного приёма антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.
Особые указания
Имеются клинические и лабораторные признаки перекрёстных аллергических реакций между карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему. Перед началом лечения необходимо тщательно опросить пациента на предмет наличия аллергических реакций в анамнезе. При возникновении аллергической реакции на меропенем, необходимо прекратить введение меропенема и принять соответствующие меры.
Не рекомендуется совместный приём меропенема и препаратов вальпроевой кислоты из-за возможного снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической.
При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжёлого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.
При применении меропенема может наблюдаться развитие псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), который может варьировать по тяжести от лёгких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне лечения. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить меропенем. Пациентам с развившимся псевдомембранозным колитом противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.
Лечение пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности «печёночных» трансаминаз и концентрации билирубина.
В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.
Не рекомендуется применение меропенема при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus spp.
На фоне применения карбапенемов, в том числе меропенема, сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении меропенема у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.
Распространённость приобретённой антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространённых возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность меропенема в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта.
Опыта применения меропенема в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или с вторичным иммунодефицитом нет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Не проводилось исследование влияния меропенема на способность управлять автомобилем и другой техникой. Тем не менее следует принимать во внимание, что при приёме препарата Велпенем могут наблюдаться головная боль, парестезия и судороги.
Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 500 мг и 1000 мг.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Велпенем: