Вертепорфин

Вертепорфин — фотосенсибилизатор, при активации светом продуцирует цитотоксические агенты только в присутствии кислорода. Когда поглощаемая порфирином энергия передаётся кислороду, генерируется высоко активный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород разрушает биологические структуры в пределах зоны диффузии, что приводит к локальной закупорке сосудов и гибели клеток.

Вертепорфин в рекомендуемой дозировке (в отсутствии кислорода и без активации светом) не является цитотоксичным.

Селективность фотодинамической терапии с вертепорфином основана, помимо локализованного воздействия света, на избирательности, быстром поглощении и накоплении вертепорфина быстро пролиферирующими клетками, включая эндотелий вновь образующихся сосудов сетчатки. Предполагается, что это накопление обусловлено повышенной чувствительностью рецепторов в пролиферирующих клетках. В испытаниях на кроликах и обезьянах с вновь образованными сосудами глаз и в клинических исследованиях при внутривенном введении вертепорфина с последующим облучением светом лазера с длиной волны 689 нм была отмечена избирательная закупорка вновь образованных сосудов, в то время как широкие, нормальные сосуды сетчатки оставались открытыми. Закупорка вновь образованных региональных сосудов в результате терапии вертепорфином была подтверждена флуоресцентной ангиографией.

Распределение

После 10-минутного внутривенного введения в дозах 6 и 12 мг/м поверхности тела, максимальная концентрация составила 1,5 и 3,5 мкг/мл соответственно. После 10- минутного внутривенного введения препарата в дозе 3–14 мг/м объём распределения составил около 0,6 л/кг в устойчивом состоянии, а клиренс составил 101 мл/кг. Межиндивидуальная вариабельность разницы максимальной концентрации сразу после окончания инфузии и максимальной концентрации в момент фотооблучения составляла не более 2-х кратного значения максимальной концентрации вертепорфина в плазме крови.

Максимальная концентрация и экспозиция обоих стереоизомеров возрастают пропорционально дозе. Максимальная концентрация в плазме сразу после введения препарата выше у BPD-MAD по сравнению с BPD-MAС. Объём распределения составляет около 0,5 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови

В цельной крови у человека 90 % вертепорфина связано с плазмой и 10 % связано с форменными элементами крови. В плазме крови у человека 90 % вертепорфина связано с липопротеиновыми фракциями и около 6 % — с альбумином.

Метаболизм

Гидролиз эфирной группы вертепорфина в плазме крови и с помощью ферментов печени приводит к формированию двукислотного производного бензопорфирина (BPD-DA). BPD-DA также является фотосенсибилизатором, однако обладает низкой системной экспозицией: 5–10 % от экспозиции вертепорфина, что свидетельствует о том, что большая часть вертепорфина выводится в неизменённом виде.

In vitro не выявлено какого-либо влияния изоферментов системы цитохрома P450 на метаболизм вертепорфина.

Выведение

После внутривенной инфузии выведение вертепорфина происходит биэкспоненциально. Период полувыведения вертепорфина из плазмы крови составляет около 5–6 часов. Выведение вертепорфина и BPD-DA почками составляет менее 1 %, что свидетельствует о выведении препарата с желчью.

Фармакокинетика в отдельных случаях

Нарушение функции печени

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (изменение не более двух показателей «печёночного» теста) значимых отличий значений AUC и максимальной концентрации, полученных у этих пациентов, от значений, полученных в контрольной группе, выявлено не было. Однако период полувыведения значимо увеличился — приблизительно на 20 %.

Нарушение функции почек

Данные по фармакокинетике вертепорфина у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют. Поскольку почечная экскреция вертепорфина и его метаболита минимальна (менее 1 % введённой дозы), значимые изменения экспозиции вертепорфина у пациентов с нарушением функции почек маловероятны.

Этническая и расовая принадлежность

Фармакокинетика вертепорфина не различалась при применении препарата в дозе 6 мг/м² в виде 10-минутной инфузии как у представителей белой расы, так и у японцев.

Пол и возраст

В рекомендуемых дозах изменения фармакокинетических параметров препарата в зависимости от пола пациента не наблюдалось.

Отмечалось некоторое увеличение максимальной концентрации и AUC у пациентов старше 65 лет, по сравнению с таковыми пациентами более молодого возраста, однако клинически данные различия не значимы.

• Возрастная дегенерация жёлтого пятна у пациентов с преимущественно классической субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризацией;
• повторная субфовеолярная хориоидальная неоваскуляризация при патологической миопии.

• Повышенная чувствительность к вертепорфину;
• порфирия;
• гепатит тяжёлого течения;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание).

• Заболевания печени средней или тяжёлой степени;
• обструкция желчных путей;
• проведение общей анестезии.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения вертепорфина у беременных женщин не проведено.

В исследованиях у животных тератогенный эффект наблюдался у крыс.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения и степени влияния вертепорфина в период грудного вскармливания не проведено.

Вертепорфин и его основной метаболит BPD-DA выделяются в материнское молоко.

Необходимо отказаться от грудного вскармливания во время лечения и в течении как минимум 48 часов после терапии вертепорфином.

Фертильность

Данных о влиянии вертепорфина на фертильность человека не имеется. В доклинических исследованиях у животных не наблюдалось нарушений фертильности и репродуктивной токсичности.

Препарат растворяют в 7 мл воды для инъекций для получения 7,5 мл раствора с концентрацией 2 мг/мл. Для дозы 6 мг/м² поверхности тела следует разбавить требуемое количество раствора препарата 5 % раствором глюкозы для инъекций до конечного объёма в 30 мл.

Терапия препаратом проводится в 2 этапа.

Первый этап

Внутривенное введение вертепорфина в течение 10 минут в дозе 6 мг/м² поверхности тела (разведённого в 30 мл инъекционного раствора).

Второй этап

Активация препарата светом через 15 минут после начала инъекции. Для этого нетермический красный свет (длина волны 689 нм), генерируемый лазером, направляют на хориоидальное неоваскулярное поражение с помощью оптико-волоконного устройства, вмонтированного в щелевую лампу с использованием соответствующих контактных линз. При рекомендуемой интенсивности света в 600 мВт/см² на достижение необходимой дозы облучения в 50 дж/см² требуется 83 с.

Наибольший линейный размер хориоидального неоваскулярного поражения определяется при помощи флуоресцентной ангиографии и снимков глазного дна. Световой луч должен затрагивать все вновь образованные сосуды, кровь и/или зоны, блокирующие флуоресценцию. Для гарантии того, что лечению будет подвергнут весь очаг поражения сетчатки со слабо выраженными границами, необходимо охвата зоны поражения увеличить по периметру на 500 мкм. Назальная граница зоны лечения должна находиться на расстоянии не менее 200 мкм от височного края зрительного диска. При терапии очага поражения, размер которого превышает возможную зону облучения, световой луч следует направлять на наиболее серьёзно повреждённые зоны сетчатки.

Для получения оптимального терапевтического эффекта важно соблюдать данные выше рекомендации.

Если лечению необходимо подвергнуть оба глаза, световое воздействие на другой глаз следует осуществлять сразу же после облучения первого глаза, но не позднее чем через 20 минут после начала инъекции.

Пациенты должны обследоваться каждые 3 месяца. В случае рецидивов хориоидальной неоваскуляризации лечение препаратом необходимо повторить.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у больных с возрастной макулярной дегенерацией и патологической миопией отмечались приведённые ниже одинаковые нежелательные реакции, возможно связанные с применением препарата. В большинстве случаев побочные реакции были незначительными и носили временный характер. Использовались следующие критерии оценки частоты развития нежелательных явлений: часто — 1–10 %, редко — 0,1–1 %.

Со стороны органа зрения

Часто — такие нарушения зрения, как затуманивание, расплывчатость или вспышки света, снижение остроты зрения, дефекты поля зрения (серые или тёмные ореолы, скотомы и черные точки).

Выраженное снижение остроты зрения (на 4 строчки и более по ETDRS оптотипу) в течение 7 дней после применения препарата отмечалось у 2,1 % больных. В большинстве случаев такое снижение остроты зрения выявлялось у больных с возрастной макулярной дегенерацией и скрытой хориоидальной неоваскуляризацией. В дальнейшем у некоторых пациентов наблюдалось частичное восстановление остроты зрения. Редко — отслойка сетчатки (нерегматогенного генеза), субретинальные и ретинальные кровоизлияния, гемофтальм. С частотой менее 0,1 % наблюдалось нарушение кровотока в сосудах сетчатки и хориоидеи, отслойка пигментного эпителия сетчатки.

Реакции в месте введения

Часто — боль, отёк мягких тканей, воспаление, подкожная гематома; редко — геморрагии, обесцвечивание кожи в зоне инъекции, гиперчувствительность. С частотой менее 0,1 % отмечалось образование волдырей на коже в месте введения препарата.

Со стороны организма в целом

Часто — боль в спине во время введения препарата, светочувствительные реакции, астения. Редко — гипертензия, гипестезия, тошнота и лихорадка. С частотой менее 0,1 % наблюдались вазовагальные реакции, реакции гиперчувствительности (в редких случаях тяжёлого течения), включающие головную боль, чувство дискомфорта, обмороки, повышенное потоотделение, головокружение, сыпь, крапивницу, зуд, одышку, гиперемию, изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений. Светочувствительные реакции отмечались у 2,2 % пациентов и выражались в виде солнечного ожога, как правило, возникающего в первые сутки после инъекции препарата. Для предотвращения светочувствительных реакций необходимо следовать инструкциям по защите от светового воздействия. Развитие болей в спине у больных не было связано с гемолизом или аллергическими реакциями. Как правило, боль исчезала вскоре после окончания введения препарата. Возникающие при введении препарата боли в спине и груди имели различную иррадиацию (например в плечевой пояс, тазовую область).

Симптомы передозировки вертепорфином

Случаев передозировки вертепорфином не отмечено. Передозировка препарата и/или светового воздействия на подвергнутый лечению глаз может привести к неизбирательному нарушению кровоснабжения нормальных сосудов сетчатки с возможным острым снижением зрения, пролонгированию периода фотосенсибилизации пациента на несколько дней. При дозировке около 20 мг/м², то есть в 3 раза превышающей нормальную дозу, период фотосенсибилизации увеличивается до 6–7 дней.

Лечение передозировки вертепорфином

В таких случаях пациенту следует продлить время защиты кожи и глаз от воздействия прямого солнечного света или яркого освещения внутри помещений в соответствии с количеством передозированного препарата.

Специальных исследований по лекарственному взаимодействию у человека не проводилось. Исходя из механизма действия, некоторые препараты могут повлиять на эффект от лечения вертепорфином.

Совместное применение других фотосенсибилизирующих препаратов (таких как тетрациклины, сульфаниламиды, фенотиазины, гипогликемические препараты — производные сульфонилмочевины, тиазидные диуретики и гризеофульвин) может увеличить риск развития светочувствительных реакций.

Можно ожидать, что соединения, связывающие активный кислород или радикалы, такие как диметилсульфоксид, бетакаротен, этанол, формиат и маннитол, снизят активность вертепорфина.

Блокаторы кальциевых каналов, полимиксин В или радиационная терапия могут увеличить степень поглощения вертепорфина эндотелием сосудов.

Антикоагулянты, вазоконстрикторы или антиагреганты, такие как ингибиторы тромбоксана А₂), способны снизить эффективность ветрепорфина.

Препарат осаждается в солевых растворах. Не следует использовать для растворения и разбавления физиологический раствор или другие парентеральные растворы. Нельзя растворять вертепорфин в одном растворе с другими препаратами. Следует предохранять раствор от прямого солнечного света.

Пациенты, принимающие вертепорфин, остаются фотосенсибилизированными в течение 48 часов после инъекции. В первые 48 часов после терапии пациенты должны избегать воздействия на открытые участки кожи и глаза солнечного и яркого искусственного света. Если пациентам необходимо выйти на улицу в дневное время в первые 48 часов после терапии, им следует защитить кожу светонепроницаемой одеждой, а глаза — тёмными очками. Обычный свет внутри помещений не опасен. Пациенты не должны находиться в темноте, им следует находиться в освещённом помещении, поскольку свет внутри помещения способствует выведению препарата через кожу. УФ-защитные кремы не эффективны при защите от проявления светочувствительных реакций.

Больным с выраженным снижением остроты зрения (до 40 % и более) в течение первой недели после лечения повторный курс можно назначать лишь тогда, когда зрение восстановится до уровня, предшествовавшего лечению. Лечащий врач обязан внимательно оценить соотношение потенциальной пользы и риска от терапии.

У пациентов с преимущественно скрытой дегенерацией жёлтого пятна (>50 % зоны поражения) при промежуточном анализе на Ⅲ клинической фазе эффект от лечения выявлен не был.

Внутривенно инъекцию следует осуществлять осторожно. Вещество может вызвать сильную боль, воспаление, отёк мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции. Для устранения боли могут потребоваться анальгетики. Если образуется подкожная гематома, инъекцию следует немедленно прекратить и наложить на область инъекции холодный компресс. Поражённую зону следует тщательно защищать от прямого яркого света до тех пор, пока не пройдёт отёк мягких тканей и обесцвечивание кожи.

Клинические данные по введению препарата пациентам, находящимся под общей анестезией, отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о терапии препаратом в случаях, когда требуется проведение наркоза.

Раствор вертепорфина нельзя применять при ярком свете.

Не допускается использование солевых растворов в качестве растворителя.

Если раствор вертепорфина пролился, его нужно собрать и место вытереть влажной тряпкой.

Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз и кожей.

После терапии вертепорфином у пациента возможно временное нарушение зрения (ослабление зрения и дефекты поля зрения), что может помешать его способности управлять автомобилем или работать с механизмами. Поэтому следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами при развитии таких симптомов.

• АТХ

  S01LA01

• Фармакологическая группа

  Офтальмологические препараты

• Коды МКБ 10

  H35.3 Дегенерация макулы и заднего полюса

  H35.8 Другие уточнённые ретинальные нарушения

  H52.1 Миопия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)