Адефовир

Адефовир является ациклическим аналогом аденозина монофосфата. Адефовир фосфорилируется под действием клеточных киназ в активный метаболит, адефовира дифосфат. Адефовира дифосфат ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита B (обратную транскриптазу), конкурируя с естественным субстратом дезоксиаденозина трифосфатом и вызывая обрыв цепи ДНК после его инкорпорации в вирусную ДНК.

Константа ингибирования (Кi) ДНК-полимеразы вируса гепатита B для адефовира дифосфата равна 0,1 ммоль. Адефовира дифосфат является слабым ингибитором человеческих ДНК-полимераз α и γ со значениями Кi 1,18 ммоль и 0,97 ммоль соответственно.

Всасывание

Адефовира дипивоксил является диэстерифицированным предшественником активной части адефовира. На основании данных перекрёстного исследования было установлено, что при однократном оральном приёме адефовира в дозе 10 мг биодоступность адефовира составляет приблизительно 59 %.

После однократного приёма 10 мг адефовира у пациентов с хроническим гепатитом B (n = 14) пиковая концентрация адефовира в плазме (C_max) была равна 18,4 ± 6,26 нг/мл (среднее значение±стандартное отклонение), время достижения пиковой концентрации варьировало от 0,58 до 4,00 часов (медиана = 1,75 часа) после приёма препарата. AUC_0–∞ (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») для адефовира была равна 220 ± 70,0 нг × час/мл. Концентрация адефовира в плазме снижалась биэкспоненциально, окончательный период полувыведения был равен 7,48 ± 1,65 часа.

Фармакокинетика адефовира у людей с нормальной функцией почек не изменялась при приёме 10 мг адефовира один раз в день на протяжении 7 дней. Влияние длительного приёма адефовира в ежедневной дозе 10 мг однократно на фармакокинетику адефовира не исследовалось.

Влияние пищи на всасывание лекарства

Воздействие адефовира не изменялось при однократном приёме 10 мг адефовира вместе с пищей (пища с высоким содержанием жиров энергетической ценностью около 1 000 ккал). Адефовир можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

In vitro связывание адефовира с плазмой человека или с сывороточными белками человека ≤4 % при концентрации адефовира в пределах от 0,1 до 25 мг/мл. Объём распределения при равновесной концентрации после внутривенного введения препарата в дозе 1,0 или 3,0 мг/кг/день составляет 392 ± 75 мл/кг и 352 ± 9 мл/кг соответственно.

Метаболизм и выведение

После перорального приёма адефовира дипивоксил быстро превращается в адефовир. 45 % дозы препарата выводится с мочой в виде адефовира на протяжении 24 часов после приёма адефовира в дозе 10 мг. Экскреция адефовира почками осуществляется с помощью комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пол

Фармакокинетика адефовира была одинаковой у мужчин и у женщин.

Раса

Данных недостаточно для определения влияния расовой принадлежности на фармакокинетику адефовира.

Адефовир показан для лечения хронического гепатита B у взрослых с признаками активной репликации вируса и либо с персистирующими повышениями уровня сывороточных аминотрансфераз (АЛТ или АСТ), либо с гистологическими признаками активности заболевания.

Гиперчувствительность.

Применение при беременности

Исследования репродуктивной функции при назначении адефовира дипивоксила внутрь не выявили эмбриотоксического и тератогенного действия у крыс в дозах до 35 мг/кг/день (системное воздействие приблизительно в 23 раза выше, чем воздействие препарата на человека при приёме терапевтической дозы 10 мг/день), и у кроликов в дозе 20 мг/кг/день (системное воздействие в 40 раз выше, чем у человека).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований действия препарата на беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродуктивной функции животных не всегда позволяют предсказать результат воздействия препарата на человека, во время беременности использовать адефовира следует только в случае крайней необходимости, после тщательного обсуждения возможного риска и пользы от его применения.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли адефовир в женское молоко. Необходимо инструктировать матерей о прекращении грудного вскармливания, если они принимают адефовир. Безопасность и эффективность применения адефовира у детей не изучена.

Была исследована фармакокинетика адефовира у пациентов с нарушением функции печени, не страдающих хроническим гепатитом B, после однократного приёма 10 мг адефовира. У пациентов с умеренным и выраженным нарушением функции печени не было существенных изменений фармакокинетики адефовира по сравнению с пациентами без нарушения печёночной функции. Пациенты с нарушением функции печени могут принимать адефовира в обычной дозировке.

У лиц с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек или у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, значение C_max, ППК_0-∞ и период полувыведения были увеличены по сравнению с людьми с нормальной почечной функцией. У таких пациентов рекомендуется корректировать интервал между приёмами адефовира.

При четырёхчасовом гемодиализе удалялось около 35 % дозы адефовира. Влияние перитонеального диализа на элиминацию адефовира не изучалось.

Исследования фармакокинетики у детей не проводились.

Исследования фармакокинетики у пожилых людей не проводились.

Пациентам с хроническим гепатитом B и сохранной функцией почек рекомендуется назначать адефовир в дозе 10 мг в день однократно.

Препарат следует принимать внутрь, вне зависимости от приёма пищи. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

Неблагоприятные реакции на приём адефовира, выявленные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, включают следующее: астения, головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, метеоризм, повышение креатинина и гипофосфатемия.

Так как адефовир выводится почками, то одновременное назначение адефовира и препаратов, снижающих функцию почек или конкурирующих с адефовиром в процессе активной канальцевой секреции, может приводить к увеличению концентрации адефовира и/или вышеупомянутых препаратов в сыворотке крови.

За исключением ламивудина, триметоприм/сульфаметоксазола и парацетамола, отсутствуют данные о результатах одновременного назначения адефовира и лекарств, выводящихся через почки, или других лекарств, влияющих на функцию почек. Необходимо тщательно следить за возможными признаками побочных эффектов при одновременном назначении адефовира и лекарств, выводящихся почками, или других лекарств, влияющих на функцию почек.

Приём ибупрофена в дозе 800 мг три раза в день усиливал действие адефовира приблизительно на 23 %. Клиническое значение данного усиления действия адефовира неизвестно.

Адефовир не вызывает угнетения ферментов цитохрома CYP450, однако нет данных о том, может ли адефовир индуцировать ферменты CYP450.

Нет данных о влиянии адефовира на концентрации циклоспорина и такролимуса.

Обострения гепатита после прекращения лечения

Есть сообщения о случаях тяжёлого обострения гепатита у пациентов, прекративших приём препаратов для лечения гепатита B, в том числе и после прекращения приёма адефовира. После прекращения приёма адефовира необходимо периодически проверять функцию печени. В некоторых случаях может быть оправдано возобновление лечения противогепатитными препаратами.

В клинических испытаниях адефовира обострение гепатита (подъём АЛТ до уровня, превышающего верхнюю границу нормы в 10 раз, или ещё выше) отмечалось приблизительно у 25 % пациентов после окончания приёме адефовира. В большинстве случаев обострение развивалось в течение первых 12 недель после отмены препарата. Обострения гепатита наблюдались, главным образом, в тех случаях, когда не было HBeAg сероконверсии, и проявлялись в виде повышения уровня АЛТ в сыворотке в сочетании с возобновлением репликации вируса. В HВeAg-позитивных и HВeAg-негативных исследованиях с участием пациентов с компенсированной функцией печени, обострения в основном не сопровождались декомпенсацией печёночной функции. Однако у пациентов с запущенными заболеваниями печени или циррозом риск печёночной декомпенсации может увеличиваться. Хотя в большинстве случаев обострение гепатита не требовало лечения или разрешалось после возобновления приёме препарата, есть сообщения о тяжёлых обострениях гепатита, в том числе и с летальным исходом. По этой причине необходимо внимательно наблюдать за пациентами после прекращения приёме препарата.

Нефротоксичность

Нефротоксичность, проявляющаяся постепенным повышением креатинина и снижением фосфора в сыворотке крови, была фактором, ограничивающим применение адефовира дипивоксила в значительно более высоких дозах у ВИЧ-инфицированных пациентов (60 и 120 мг в день) и у пациентов с хроническим гепатитом B (30 мг в день). При длительном приёме адефовира (10 мг в день однократно) может проявляться нефротоксический эффект препарата. В целом у пациентов с адекватной функцией почек риск нефротоксического действия низкий. Однако риск нефротоксического действия возрастает у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов, одновременно принимающих другие нефротоксические препараты, например, циклоспорин, такролимус, аминогликозиды, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные препараты.

Необходимо контролировать функцию почек у всех пациентов, принимающих адефовира, особенно тщательно нужно следить за пациентами с заболеваниями почек в анамнезе и за пациентами с повышенным риском нарушения почечной функции. Пациентам с признаками почечной недостаточности присутствовавшими ещё до начала лечения или появившимися во время приёма препарата, может потребоваться корректировка дозы. Перед тем, как отменить приём адефовира у пациента с развившейся на фоне лечения нефротоксичностью, необходимо тщательно взвесить риск и пользу терапии препаратом адефовира.

Устойчивость вируса иммунодефицита человека

Перед началом лечения препаратом адефовиром всем пациентам необходимо предложить сделать анализ на антитела к ВИЧ. Применение препаратов для лечения гепатита B, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ (к таким препаратам относится и адефовир), у пациентов с нераспознанной или нелеченной ВИЧ-инфекцией может привести к развитию лекарственной устойчивости вируса иммунодефицита человека. Активность адефовира в отношении подавления РНК ВИЧ у пациентов не подтверждена, однако, имеются ограниченные данные о применении адефовира для лечения пациентов с хроническим гепатитом B, коинфицированных ВИЧ.

Молочнокислый ацидоз / тяжёлая гепатомегалия со стеатозом

Есть сообщения о случаях развития молочнокислого ацидоза и тяжёлой гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, при применении аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в комбинации с антиретровирусными средствами.

В большинстве случаев эти осложнения развивались у женщин. Факторами риска могут быть избыточный вес и длительное воздействие нуклеозидов. Особую осторожность следует соблюдать при назначении аналогов нуклеозидов пациентам, у которых есть факторы риска развития поражения печени. Однако есть сообщения о развитии вышеперечисленных осложнений у пациентов, не имеющих известных факторов риска поражения печени. Лечение адефовиром следует временно прекратить, если у пациента появляются клинические или лабораторные признаки молочнокислого ацидоза или явные признаки гепатотоксичности, которая может проявляться в виде гепатомегалии и стеатоза даже в отсутствие заметного повышения уровня трансаминаз.

Применение у пожилых пациентов

В клинических исследованиях адефовира не участвовало достаточное количество лиц старше 65 лет, поэтому нельзя установить, отличается ли ответ пожилых пациентов на препарат от ответа более молодых пациентов. В целом, следует соблюдать осторожность при назначении адефовира лицам старшего возраста, поскольку у них чаще бывают нарушены функции почек или сердца вследствие сопутствующих заболеваний или приёма других лекарств.

Корректировка дозы при нарушении функции почек

Оценка фармакокинетики адефовира не проводилась у пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин, не получающих гемодиализ, по этой причине отсутствуют рекомендации о дозировке препарата у таких пациентов.

• АТХ

  J05AF08

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  B16 Острый гепатит B

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)