Амфотерицин B липосомальный

Амфотерицин B липосомальный

порошок для приготовления концентрата для приготовления дисперсии для инфузий

Состав на 1 флакон:

действующее вещество: амфотерицин B 50 мг;

вспомогательные вещества (компоненты липосом) — гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин — 213 мг, дистеарилфосфатидилглицерол — 84 мг, холестерол — 52 мг, альфа-токоферола ацетат — 0,64 мг, сахароза 900 мг, натрия сукцината гексагидрат — 27 мг.

Порошок или пористая масса жёлтого цвета. Допускается комкование.

• Системные грибковые инфекции, обусловленные чувствительными видами возбудителей, такие как криптококкоз, североамериканский бластомикоз, диссеминированный кандидоз, кокцидиоидомикоз, аспергиллез, гистоплазмоз, мукоромикозы, а также некоторые случаи американского лейшманиоза кожи и слизистых;
• Эмпирическая терапия у пациентов с предполагаемой грибковой инфекцией, с симптомами фебрильной нейтропении, если лечение антибактериальными препаратами не дало положительного результата.
• Лечение висцерального лейшманиоза.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Амфотерицин B липосомальный содержит соевое масло. Не следует применять данный препарат при наличии у пациента аллергии на арахис или сою.

Детский возраст до 1 месяца.

• У пациентов с сахарным диабетом;
• у пациентов на фоне трансфузии лейкоцитов или вскоре после её проведения;
• у пациентов, одновременно принимающих препараты, обладающие нефротоксическим действием;
• у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут снижать уровень калия;
• у пациентов, принимающих другие противогрибковые препараты;
• при беременности и в период грудного вскармливания;
• у пациентов с нарушением функции почек.

Беременность

Исследования тератогенности на крысах и на кроликах позволили сделать вывод о том, что липосомальный амфотерицин B не обладает тератогенным потенциалом у данных видов животных.

Безопасность применения липосомального амфотерицина B у беременных женщин не установлена. Липосомальный амфотерицин B следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза превышает потенциальные риски для матери и плода. Лечение системных грибковых инфекций у беременных женщин успешно проводили обычной лекарственной формой амфотерицина B без очевидного воздействия на плод, но этот клинический опыт недостаточен, чтобы сделать выводы о безопасности применения липосомального амфотерицина B во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли амфотерицин B липосомальный в грудное молоко. Решение о грудном вскармливании во время применения препарата Амфотерицин B липосомальный следует принимать с учётом потенциального риска для ребёнка, а также преимуществ грудного вскармливания для ребёнка и преимуществ терапии для матери.

Только для внутривенной инфузии!

Перед первым применением препарата Амфотерицин B липосомальный для определения потенциальной гиперчувствительности к препарату и перед тем, как продолжить введение его полной дозы, пациенту рекомендуется ввести минимальную из рекомендованных терапевтических доз препарата. Данную тестовую дозу (1 мг/кг массы тела) следует вводить медленно в течение 10 минут с последующим наблюдением за состоянием пациента в течение 30 минут.

Препарат Амфотерицин B липосомальный необходимо вводить внутривенно капельно в течение 30–60 минут. Для доз препарата выше 5 мг/кг/сутки продолжительность внутривенной инфузии должна составлять более 2 часов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуемая концентрация для внутривенной инфузии составляет от 0,20 мг/мл до 2,00 мг/мл амфотерицина B в форме препарата Амфотерицин B липосомальный.

Дозы

Взрослые пациенты

Дозы препарата Амфотерицин B липосомальный подбирают индивидуально в зависимости от конкретных особенностей каждого пациента.

• При системных грибковых инфекциях, обусловленных чувствительными видами возбудителей, таких как криптококкоз, североамериканский бластомикоз, диссеминированный кандидоз, кокцидиоидомикоз, аспергиллёз, гистоплазмоз, а также в некоторых случаях американского лейшманиоза кожи и слизистых, лечение обычно начинают с суточной дозы из расчета 1,0 мг/кг массы тела, которую, при необходимости, постепенно повышают до 3,0 мг/кг. Стандартная поддерживающая доза препарата Амфотерицин B липосомальный составляет 1,0–3,0 г в течение 3–4 недель.

• Мукоромикоз: Начинают терапию с дозы 5 мг/кг ежедневно. Продолжительность лечения определяется индивидуально. Обычно в клинической практике используют курсы продолжительностью до 56 дней, более длительный курс лечения может потребоваться для лечения глубоких очагов инфекции или в случае нейтропении или пролонгированного курса химиотерапии.

  В клинических исследованиях и клинической практике использовали дозы выше 5 мг/кг. Данные по безопасности и эффективности препарата Амфотерицин B липосомальный в лечении мукоромикоза в более высоких дозах ограничены, поэтому следует оценивать соотношение польза/риск для каждого пациента, чтобы убедиться, что потенциальная польза превышает повышенный риск токсичности высоких доз препарата Амфотерицин B липосомальный (см. раздел «Особые указания»).

• Эмпирическую терапию у пациентов с предполагаемой грибковой инфекцией, с симптомами фебрильной нейтропении, если лечение антибактериальными препаратами не дало положительного результата, следует начинать с дозы препарата Амфотерицин B липосомальный 1,0 мг/кг/сутки; при необходимости доза препарата может быть повышена до 3 мг/кг/сутки.

Для лечения висцерального лейшманиоза применяется доза 1,0–1,5 мг/кг/сутки в течение 21 дня или доза 3,0 мг/кг/сутки в течение 10 дней. Для лечения пациентов с нарушением иммунитета (например, ВИЧ-положительных) можно применять дозу 1,0–1,5 мг/кг/сутки в течение 21 дня. Однако, вследствие риска рецидивов может потребоваться поддерживающая терапия или повторные курсы лечения.

Применение в педиатрии

Системные грибковые инфекции и предполагаемую грибковую инфекцию с симптомами фебрильной нейтропении у пациентов детского возраста успешно лечили липосомальным амфотерицином В, при этом необычных побочных эффектов отмечено не было. Липосомальный амфотерицин B изучали у пациентов в возрасте от одного месяца до 18 лет. Дозу препарата следует рассчитывать так же, как и для взрослых, на килограмм массы тела. Безопасность и эффективность применения липосомального амфотерицина B у детей в возрасте до 1 месяца не установлена.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Изменение дозы или частоты дозирования не требуется.

Нарушение функций почек

В клинических исследованиях липосомальный амфотерицин B вводили пациентам с уже имеющимся нарушением функций почек в дозах 1,0–5,0 мг/кг/сутки; изменение дозы или частоты введения не требовалось.

Нарушение функции печени

Нет данных, позволяющих рекомендовать дозу для пациентов с нарушением функции печени.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата Амфотерицин B липосомальный

Восстановление препарата Амфотерицин B липосомальный необходимо проводить водой для инъекций (без консервантов) с дальнейшим её разведением растворами декстрозы для инфузий в различной концентрации (5 %, 10 % или 20 %).

Использование других растворов как для восстановления, так и последующего разведения образовавшего концентрата, равно как присутствие консервантов в этих растворах (например, бензилового спирта) может вызывать образование осадка.

Получение восстановленного концентрата дисперсии препарата Амфотерицин B липосомальный

1. Добавить 12 мл воды для инъекций в каждый флакон с препаратом для получения концентрата, содержащего 4 мг/мл амфотерицина B липосомального.
2. СРАЗУ после добавления воды для инъекций в течение 30 секунд ЭНЕРГИЧНО ВСТРЯХИВАТЬ ФЛАКОН для полного диспергирования лиофилизата. После восстановления концентрат представляет собой полупрозрачную жёлтую дисперсию со значением pH между 5 и 6. Содержимое флакона проверяют на наличие взвешенных частиц и продолжают встряхивание до получения однородной дисперсии. Не использовать при наличии недиспергированных агломератов и (или) видимых механических включений.

Подготовка дисперсии препарата Амфотерицин B липосомальный для инфузии

1. Рассчитать количество восстановленной (4 мг/мл) дисперсии препарата для её дальнейшего разведения (см. таблицу  1).
2. Инфузионный раствор получают путём разведения восстановленного концентрата дисперсии препарата, используя от 1 до 19 частей по объёму раствора декстрозы для инфузий (5 %, 10 % или 20 %), для получения конечной рекомендованной концентрации амфотерицина B в диапазоне от 2,00 мг/мл до 0,20 мг/мл (см. таблицу 1).
3. Набрать рассчитанный объём восстановленного концентрата дисперсии препарата Амфотерицин B липосомальный в стерильный шприц. Через поставляемый вместе с препаратом фильтр (5 мкм), ввести концентрат в стерильный контейнер для инфузий, предварительно заполненный рассчитанным количеством раствора декстрозы для инфузий в нужной концентрации (5 %, 10 % или 20 %).
4. Для внутривенной инфузии препарата можно использовать встроенный мембранный фильтр. Однако средний диаметр пор фильтра не должен быть менее 1,0 микрона.
5. В таблице ниже представлен пример приготовления дисперсии препарата Амфотерицин B липосомальный для инфузии в дозе 3 мг/кг/сутки в 5 % растворе декстрозы для инфузии. Если пациенту была назначена доза, отличная от дозы 3 мг/кг/сутки, необходимо самостоятельно сделать новый расчёт.

Для приготовления дозы для пациента может потребоваться не все содержимое флакона (-ов).

Особые условия хранения восстановленного и разведённого препарата и обращения с ним

Так как препарат Амфотерицин B липосомальный не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, его нельзя вводить с помощью инфузионной системы, которую ранее использовали для 0,9 % раствора натрия хлорида, без предварительного промывания раствором декстрозы (5 %, 10 % или 20 %) для инфузии. Если это нецелесообразно, следует вводить препарат Амфотерицин B липосомальный через отдельную систему.

НЕ СЛЕДУЕТ смешивать препарат Амфотерицин B липосомальный с другими препаратами или электролитами.

Только для однократного использования.

Любое неиспользованное содержимое или материалы отходов должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Условия хранения препарата, восстановленного с использованием воды для инъекции

Если восстановление и разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях, для определения условий и продолжительности хранения можно использовать следующие данные.

Стеклянные флаконы: 24 часа при 25 ± 2 °C под воздействием света окружающей среды. Стеклянные флаконы: до 7 дней при 2–8 °C.

Не замораживать.

Срок хранения препарата, восстановленного с использованием воды для инъекций и затем разбавленного в декстрозе

Химическая и физическая стабильность были продемонстрированы при следующих условиях хранения с использованием растворов декстрозы в качестве среды разведения в полимерных мешках.

Препарат, восстановленный с использованием воды для инъекции

Препарат Амфотерицин B липосомальный представляет собой стерильный лиофилизат однократной дозы без консервантов. Таким образом, с микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать непосредственно после восстановления. Если препарат не был использован непосредственно после восстановления, ответственность за сроки и условия хранения препарата до использования несёт пользователь. Как правило, срок хранения не превышает 24 часа при 2–8 °C, за исключением случаев, когда восстановление и разбавление препарата проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Следующие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были зарегистрированы на фоне применения липосомального амфотерицина B в рамках клинических исследований и в пострегистрационном периоде. Частота НЛР определена с учётом объединённых данных клинических исследований с участием 688 пациентов, получавших лечение липосомальным амфотерицином B. Частота НЛР в пострегистрационном периоде неизвестна.

НЛР представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и частотой.

Частоту определяли следующим образом:

Очень часто (≥1/10)

Часто (от ≥1 /100 до <1/10)

Нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100)

Очень редко (<1/10 000)

Частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР в каждой группе с указанной частотой представлены в порядке снижения степени серьёзности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения

Частота неизвестна^-, анемия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: анафилактоидная реакция

Частота неизвестна: анафилактические реакции, гиперчувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гипокалиемия

Часто: гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипергликемия

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль

Нечасто: судороги

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия

Частота неизвестна: остановка сердца, аритмия

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипотензия, вазодилатация, «приливы» крови

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка

Нечасто: бронхоспазм

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота

Часто: диарея, боль в животе

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: отклонения функциональных проб печени, гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь

Частота неизвестна: ангионевротический отёк

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в спине

Частота неизвестна: рабдомиолиз (ассоциированный с гипокалиемией), скелетно- мышечные боли (описываемые как артралгия или боль в костях)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины крови

Частота неизвестна: почечная недостаточность

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: дрожь, гипертермия

Часто: боль в груди

Нечасто: флебит

Результаты лабораторных исследований

Ложноположительные результаты исследования концентрации фосфора в сыворотке крови при анализе образцов пациентов, получающих липосомальный амфотерицин B, с использованием количественного анализа PHOSm (например, используемого в анализаторах Beckman Coulter, включая Synchron LX20). Этот количественный анализ предназначен для количественного определения неорганического фосфора в образцах сыворотки, плазмы или мочи человека.

Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями, ожидаемыми во время введения липосомального амфотерицина B, являются лихорадка и озноб/дрожь. Менее частые связанные с инфузией реакции могут включать один или более из следующих симптомов: чувство тяжести или боли в груди, одышку, бронхоспазм, «приливы» крови, тахикардию, артериальную гипотензию и скелетно-мышечные боли (описываемые как артралгия, боль в спине или в костях). Вышеуказанные симптомы быстро устраняются после прекращения инфузии и могут не развиваться при каждой последующей инфузии или при более медленном введении препарата (длительность инфузии более 2 часов).

Кроме того, предупредить развитие связанных с инфузией реакций можно также с помощью премедикации. Тем не менее, тяжёлые связанные с инфузией реакции могут потребовать полного прекращения применения препарата Амфотерицин B липосомальный. У пациентов, получавших лечение липосомальным амфотерицином В, значительно реже отмечаются связанные с инфузией реакции по сравнению с пациентами, получавшими лечение обычной формой амфотерицина B или липидным комплексом амфотерицина B.

Также частота и тяжесть НЛР на фоне применения липосомального амфотерицина B была меньше по сравнению с терапией обычной формой амфотерицина B.

У большинства пациентов, получавших внутривенно обычную форму амфотерицина B, отмечалось нефротоксическое действие препарата различной степени выраженности. Нефротоксическое действие липосомального амфотерицина B (увеличение концентрации креатинина сыворотки более чем в 2,0 раза относительно исходного показателя) зарегистрировано примерно в 2 раза реже, чем на фоне применения обычной формы амфотерицина B или липидного комплекса амфотерицина B.

Токсичность липосомального амфотерицина B вследствие острой передозировки не определена.

В случае передозировки следует немедленно прекратить введение препарата. Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая функцию почек и печени, концентрацию электролитов в сыворотке крови и гематологический статус. Гемодиализ или перитонеальный диализ, по-видимому, не влияют на выведение амфотерицина B липосомального.

Специальных исследований взаимодействия с препаратом Амфотерицин B липосомальный не проводили. Однако известно, что указанные ниже препараты взаимодействуют с амфотерицином B и могут взаимодействовать с препаратом Амфотерицин B липосомальный.

Лекарственные препараты с известной нефротоксичностью: одновременное применение препарата Амфотерицин B липосомальный с другими нефротоксичными средствами (например, циклоспорином, аминогликозидами и пентамидином) может повысить риск проявления лекарственной нефротоксичности у некоторых пациентов. Тем не менее, у пациентов, получающих препарат Амфотерицин B липосомальный вместе с циклоспорином и (или) аминогликозидами, нефротоксичность отмечалась существенно реже, чем при лечении амфотерицином В.

У пациентов, получающих препарат Амфотерицин B липосомальный одновременно с другими нефротоксичными препаратами, рекомендуется регулярно контролировать функции почек.

Глюкокортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) и диуретики: одновременное применение кортикостероидов, АКТГ и диуретиков (петлевых и тиазидных) может усиливать выраженность гипокалиемии.

Гликозиды наперстянки: индуцированная препаратом Амфотерицин B липосомальный гипокалиемия может усиливать токсичность наперстянки.

Миорелаксанты: индуцированная препаратом Амфотерицин B липосомальный гипокалиемия может усиливать курареподобный эффект миорелаксантов (например, тубокурарина).

Противогрибковые средства: одновременное применение с флуцитозином может повышать токсичность флуцитозина путём возможного усиления его захвата клетками и (или) нарушения его экскреции почками.

Противоопухолевые средства: одновременное применение противоопухолевых средств может повышать риск проявления нефротоксичности, развития бронхоспазма и артериальной гипотензии. Сопутствующее применение противоопухолевых средств требует осторожности.

Переливания лейкоцитарной массы: случаи проявления острой лёгочной токсичности были описаны у пациентов, получавших амфотерицин B (в виде комплекса натрия дезоксихолата), вовремя или вскоре после переливания лейкоцитарной массы. Рекомендуется соблюдать максимально возможный по продолжительности интервал между введением препарата Амфотерицин B липосомальный и переливанием лейкоцитарной массы, а также контролировать функцию лёгких.

Дозирование препарата Амфотерицин B липосомальный строго специфично и не может применяться к другим препаратам амфотерицина B.

Препарат Амфотерицин B липосомальный не следует использовать для лечения распространённых клинически латентных форм грибковых инфекций, которые характеризуются только положительными результатами кожных или серологических проб. Сообщалось об анафилактических и анафилактоидных реакциях во время инфузии липосомального амфотерицина B. Для оценки возможности развития идиосинкразических анафилактических реакций и минимизации вводимой дозы в случае развития этих реакций рекомендуется первоначальное введение тестовой дозы. В случае развития тяжёлой анафилактической/анафилактоидной реакции инфузию следует незамедлительно прервать без возможности дальнейшего применения препарата Амфотерицин B липосомальный у данного пациента.

Другие тяжёлые связанные с инфузией реакции могут развиваться во время введения препаратов, содержащих амфотерицин B, включая препарат Амфотерицин B липосомальный. Хотя связанные с инфузией реакции, как правило, не являются серьёзными, определённые меры предосторожности должны быть предприняты как для профилактики, так и лечения этих реакций у пациентов, получающих препарат Амфотерицин B липосомальный. Отмечено, что снижение скорости введения препарата (продолжительность инфузии более 2 часов) или применение стандартных доз дифенгидрамина, парацетамола, петидина и (или) гидрокортизона эффективно предупреждает развитие данных реакций или способствует их купированию.

Было показано, что препарат Амфотерицин B липосомальный является значительно менее токсичным, чем обычная лекарственная форма амфотерицина B, особенно в проявлении нефротоксичности; однако НЛР, в том числе со стороны почек, все же могут развиваться.

Результаты сравнительных исследований липосомального амфотерицина B в ежедневной дозе 3 мг/кг и более высоких доз (5,6 или 10 мг/кг в сутки) показали, что частота повышения креатинина сыворотки, гипокалиемии и гипомагниемии была заметно выше на фоне применения высоких доз.

Следует регулярно проводить лабораторную оценку содержания электролитов в сыворотке крови, в особенности калия и магния, а также функции почек, печени и кроветворения. Это особенно важно для пациентов, получающих сопутствующие нефротоксичные лекарственные препараты. Вследствие повышенного риска гипокалиемии во время лечения препаратом Амфотерицин B липосомальный может потребоваться соответствующее восполнение содержания калия в организме. В случае клинически значимого снижения функции почек или ухудшения других параметров следует рассмотреть возможность снижения дозы, прерывания или прекращения лечения препаратом Амфотерицин B липосомальный.

При лечении пациентов с сахарным диабетом необходимо иметь ввиду, что каждый флакон препарата Амфотерицин B липосомальный содержит приблизительно 900 мг сахарозы. При лечении пациентов, которым требуется проведение процедуры гемодиализа или фильтрации, изменение дозы препарата Амфотерицин B липосомальный не требуется, тем не менее, во время процедуры следует избегать его введения.

Препарат Амфотерицин B липосомальный не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы или сахарозо-изомальтазная недостаточность.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть практически не содержит натрия.

Несовместимость

Не следует смешивать препарат Амфотерицин B липосомальный с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Препарат Амфотерицин B липосомальный несовместим с солевыми растворами, и его не следует смешивать с другими препаратами или электролитами.

Исследования влияния на способность управления автомобилем и работы с механизмами не проводились. Некоторые из нежелательных эффектов препарата Амфотерицин B липосомальный могут оказывать влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления дисперсии для инфузий, 50 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Jodas Expoim, Pvt. Ltd., Индия