Дексмедетомидин

Дексмедетомидин обладает депримирующим и α₂-адреномиметическим действием.

Дексмедетомидин — седативный препарат, высокоселективный агонист α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетиксберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер — при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления, а при использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего периферического сосудистого сопротивления, артериального давления и дальнейшему усилению брадикардии.

Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведённые вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % ДИ: 0,971; 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1; 95 % ДИ: 0,922; 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной от легкой до умеренной седации (от 0 до −3 по шкале возбуждения-седации Ричмонда, RASS) в течение 14 дней; сокращал длительность искусственной вентиляции лёгких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивалась артериальная гипотензия и брадикардия, но реже — тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам; чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидозаламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным её уровнем, были переведены на пропофол или мидазолам.

Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которые трудно поддавались седации стандартными методами незамедлительно, по сравнению с пациентами, которые переключались на другой седативный метод.

Доказательства эффективности у детей от 1 месяца до <17 лет были выявлены в дозоконтролируемом исследовании в отделении интенсивной терапии на большой послеоперацинной популяции. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20,3 часа, но не превышающего 24 часа. Данные по применению дексмедетомидина свыше 24 часов недоступны. Данные для новорождённых (28–44 недели беременности) очень ограничены и охватывают только использование низких доз (<0,2 мкг/кг/ч). Новорождённые могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту дексмедетомидина при наличии гипотермии и состояния, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых сравнительных исследованиях дексмедетомидина в отделении интенсивной терапии частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получавших дексмедетомидин (N=778), составляла 0,5 % в сравнении с 0 % у пациентов, получавших либо мидазолам (N=338), либо пропофол (N=275). Это нежелательное явление было отмечено как лёгкое в 1 случае и средней тяжести — в 3 случаях.

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения.

У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (Т_1/2α) — 6 минут. Среднее значение терминального периода полувыведения (Т_1/2) приблизительно равно 1,9–2,5 часа (минимум — 1,35; максимум — 3,68 часа) и среднее значение равновесного объёма (V_ss) — приблизительно 1,16–2,15 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Сl) — 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных V_ss и Сl, равнялась 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексдеметомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения в течение >24 часов сопоставима. Расчётные фармакокинетические параметры: Т_1/2 приблизительно равен 1,5 часа, V_ss — приблизительно 93 л и клиренс — приблизительно 43 л/кг. В диапозоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейная, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь с белками плазмы — 94 %. Степень связывания с белками плазмы постоянная в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α₁-кислым гликопротеином; сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по 3 метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом P450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит H1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром P450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путём гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и H3 образуется за счёт окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации, образование окислённых метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью. После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введенной дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты — дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид — составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % неизменённого дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

Нарушение функции печени

По сравнению со здоровыми добровольцами, у лиц с печёночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжёлой печёночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печёночной недостаточности (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) снижался печёночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся период полувыведения из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой печёночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний T_½ у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой печёночной недостаточностью удлинялся до 3,9; 5,4 и 7,4 часа соответственно.

Несмотря на то что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печёночной недостаточностью, в зависимости от степени нарушения или клинического ответа, следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы.

Нарушение функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Дети

Данные по детям — от новорождённых (рождённых на 28–44-й неделях беременности) до возраста 17 лет — ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорождённых (до 1 месяца) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорождённых (до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах, в связи с незрелостью.

Дексмедетомидин применяется с целью достижения седативного эффекта лёгкой и умеренной степени во время или после интубации в отделении интенсивной терапии.

• Повышенная чувствительность к дексмедетомидину;
• AV-блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма);
• неконтролируемая артериальная гипотензия;
• острая цереброваскулярная патология;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дексмедетомидина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки репродуктивной токсичности.

Применение дексмедетомидина при беременности возможно в случае отсутствия альтернатив, по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дексмедетомидина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли дексмедетомидин в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования выявили проникновение препарата в молоко лактирующих животных.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения дексмедетомидина.

Фертильность

Экспериментальные исследования дексмедетомидина на животных не выявили влияния на фертильность.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

Внутривенно в виде инфузии.

Взрослым в период после интубации внутривенно — 0,7 мкг/кг/ч до достижения желаемого уровня седации.

Для быстрого достижения седативного эффекта сначала 1,5–3 мкг/кг/ч в течение 20 минут, а затем 0,4 мкг/кг/ч.

Резюме по профилю безопасности

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина являются снижение или повышение артериального давления и брадикардия, возникающие соответственно приблизительно у 25, 15 и 13 % пациентов. Снижение артериального давления и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьёзными нежелательными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 и 0,9 % рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, получены по результатам клинических исследований у 3 137 рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии (1879 пациентам вводили дексмедетомидин, 864 — активный контроль и 394 — плацебо).

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте возникновения с использованием следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипергликемия, гипогликемия; нечасто — метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Нарушения психики

Часто — ажитация; нечасто — галлюцинации.

Со стороны сердца

Очень часто — брадикардия; часто — ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто — AV-блокада I степени, снижение сердечного выброса.

Со стороны сосудов

Очень часто — снижение или повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — угнетение дыхания; нечасто — одышка, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — вздутие живота.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Часто — синдром отмены, гипертермия; нечасто — неэффективность препарата, жажда.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение артериального давления и брадикардия должны купироваться, как указано в разделе «Меры предосторожности».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, введение дексмедетомидина иногда приводило к остановке синусного узла. Симптомы купировалилсь при подъёме ног (выше уровня головы) и введении м-холиноблокаторов, таких как атропин и гликопиррония бромид.

В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Повышение артериального давления было связано с введением нагрузочной дозы, поэтому его можно предотвратить, избегая введения нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети

Проводилась оценка лечения детей младше 1 месяца, преимущественно после операции, продолжительностью до 24 часов в отделении интенсивной терапии, был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый с наблюдаемым у взрослых.

Симптомы передозировки дексмедетомидином

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным, скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребёнка и взрослого соответственно. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки в таких случаях были брадикардия, снижение артериального давления, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.

Лечение передозировки дексмедетомидином

В случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить.

Ожидаемые эффекты являются главным образом сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниями. При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусного узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжёлой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Исследование лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты.

Целевые исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено.

Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

Ингибирование энзимов CYP, включая CYP2B6, с помощью дексмедетомидина было исследовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно с CYP2B6.

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин может индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, такая возможность в исследованиях in vivo не исключается. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например, β-адреноблокаторов, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

Дексмедетомидин предназначен для применения в условиях анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском его угнетения и в некоторых случаях — развития апноэ.

Дексмедетомидин не должен применяться в качестве средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления. Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам, нуждающимся в глубокой седации, а также пациентам с серьёзной нестабильностью гемодинамики. Вследствие того, что не следует вводить насыщающую дозу дексмедетомидина или вводить его болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии дексмедетомидина у пациентов с частотой сердечных сокращений менее 60 ограничены, поэтому такие пациенты нуждаются в особом контроле и наблюдении.

Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением м-холиноблокаторов и при снижении дозы. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов α2-адренорецепторов; были описаны случаи остановки синусного узла.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической гиповолемией или сниженным функциональным резервом, например у пациентов с тяжёлой желудочковой дисфункцией и пожилых, гипотензивный эффект дексмедетомидина может быть более выраженным — это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости нужно быть готовым к снижению дозы, введению препаратов для восполнения объёма циркулирующей крови и (или) вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением вегетативной системы (например вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения дексмедетомидина могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась в первую очередь во время нагрузочной дозы с одновременным периферическим эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется.

Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения. Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может иметь большее значение у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжёлыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует установить непрерывное наблюдение.

У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены введения дексмедетомидина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными препаратами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Некоторые пациенты, получающие дексмедетомидин, легко пробуждались и быстро шли на контакт после физической или вербальной стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, так как в результате сниженного клиренса избыточное введение дексмедетомидина может привести к повышению риска нежелательных реакций и чрезмерной седации.

Дексмедетомидин, по всей вероятности, не подавляет судорожную активность и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Опыт применения дексмедетомидина при таких тяжёлых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому он должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации.

При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.

При резкой отмене агонистов α₂-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Безопасность применения дексмедетомидина у лиц, склонных к злокачественной гипертермии, не установлена, поэтому применение его при этом состоянии не рекомендуется.

При развитии устойчивой необъяснимой лихорадки применение дексмедетомидина следует прекратить.

Дексмедетомидин назначается только в условиях стационара.

• АТХ

  N05CM18

• Фармакологическая группа

  Седативные препараты

• Код МКБ 10

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)