Этопозид-Эбеве^®

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: этопозид 20,0 мг;

вспомогательные вещества:

бензиловый спирт — 20,0 мг, лимонная кислота безводная — 2,0 мг, этанол 96,7 % — 260,6 мг, макроголь 300 — 648,0 мг, полисорбат 80 — 80,0 мг.

Прозрачный раствор светло-жёлтого цвета.

Основными показаниями к применению Этопозида-Эбеве являются герминогенные опухоли яичка и яичников, рак лёгкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида-Эбеве при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

• Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам препарата;
• выраженная миелосупрессия (число нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл);
• выраженные нарушения функции печени и почек;
• острые инфекции;
• вакцинация живыми вакцинами, в том числе вакциной жёлтой лихорадки;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью применяют у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести; нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести; алкоголизмом; эпилепсией; заболеваниями головного мозга; детей старше 3 лет и подростков до 18 лет (в связи с наличием этанола в составе препарата), пациентов пожилого возраста.

Контролируемых исследований применения этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты этопозида. Поэтому беременным женщинам не следует назначать Этопозид-Эбеве^®. Неизвестно, проникает ли этопозид в грудное молоко, поэтому применение препарата в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано или во избежание токсического действия препарата Этопозид-Эбеве^® на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутривенно.

Препарат Этопозид-Эбеве^® может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально (при комбинированной терапии при выборе дозы препарата Этопозид-Эбеве^® следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

Приготовление раствора для внутривенного введения

Перед внутривенным введением, препарат Этопозид-Эбеве^® разбавляют 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с pH выше 8, поскольку возможно образование нерастворимого осадка. Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенныее частицы. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители. Нельзя применять препарат неразбавленным!

Препарат Этопозид-Эбеве^® вводится путём внутривенной инфузии в течение 30–60 мин.

Взрослые и дети старше 3 лет Препарат Этопозид-Эбеве^® применяют в дозе 50–100 мг/м² в сутки в течение 5 последовательных дней. Повторение цикла не ранее, чем через 3–4 недели. Или, препарат Этопозид-Эбеве^® применяют по 120–150 мг/м на 1, 3 и 5 день.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Рекомендации по коррекции дозы этопозида

Дозу этопозида следует корригировать с учётом миелосупрессивного действия других препаратов, применяющихся в комбинации, или с учётом эффектов предварительной лучевой терапии/химиотерапии, которые могут снизить резерв костного мозга. При гематологических нарушениях (число нейтрофилов <1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов <100000 клеток/мкл), за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием, проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек (при клиренсе креатинина (КК) 15–50 мл/минуту), но с сохранной функцией печени дозу препарата Этопозид-Эбеве^® рекомендуется снижать на 25 %. При КК менее 15 мл/мин применение этопозида противопоказано (в связи с отсутствием клинических данных).

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не следует применять препарат Этопозид-Эбеве^®.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (невозможно посчитать по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

очень часто: миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов (надир) обычно наблюдается на 10–14 день после внутривенного введения препарата. Восстановление показателей периферической крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы.

Со стороны нервной системы

часто: головокружение; нечасто: периферическая нейропатия; редко: судороги, воспаление зрительного нерва, преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в том числе сонливость, повышенная утомляемость, угнетение сознания), гиперкинезия, акинезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

часто: у 1–2 % пациентов отмечается временное снижение артериального давления (АД) вследствие быстрого внутривенного введения препарата, не связанное с кардиотоксичностью и изменениями на электрокардиограмме, которое восстанавливается при прекращении введения препарата и введении жидкости или другой поддерживающей терапии.

Возобновление инфузии рекомендуется на более низкой скорости. Нарушение ритма сердца (аритмия), инфаркт миокарда; редко: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, флебит.

Со стороны дыхательной системы

редко: кашель, бронхоспазм, ларингоспазм, цианоз, апноэ, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы

очень часто: тошнота, рвота возникают примерно у 30–40 % пациентов, носят умеренный характер и обычно не требуют отмены препарата (для контроля этих побочных эффектов рекомендуется применять противорвотные препараты), анорексия, боль в области живота; часто: мукозит (в том числе стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), эзофагит (воспаление слизистой оболочки пищевода)), диарея; редко: дисфагия (затруднение глотания), дисгевзия (извращение вкуса), запор, гепатотоксичность, повышение активности «печёночных» транаминаз, щелочной фосфатазы, нарушение функции печени.

Со стороны мочеполовой системы очень редко: нарушение функции почек, гипоменорея, аменорея, ановуляторный менструальный цикл, снижение фертильности.

Со стороны кожи и кожных придатков

очень часто: обратимая алопеция (возникает в 66 % случаев), иногда полное облысение, пигментация кожи; часто: сыпь, кожный зуд, крапивница, отёк лица, языка, повышенное потоотделение; редко: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), рецидив лучевого дерматита.

Аллергические реакции часто: анафилактические реакции (озноб, «приливы» крови к лицу, тахикардия, диспноэ, бронхоспазм, снижение АД), с возможным развитием летального исхода. Эти реакции обычно проявляются во время или сразу после введения этопозида. Необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, начать проведение противошоковой и симптоматической терапии (введение глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов).

Нарушения в месте введения

часто: экстравазация (включая местное токсическое действие на мягкие ткани, отёк, боль, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), некроз окружающих тканей), флебит.

Прочие

часто: острый лейкоз. редко: лихорадка, сепсис, метаболический ацидоз, гиперурикемия; очень редко: синдром распада опухоли (иногда приводящий к летальному исходу).

Внутривенное введение препарата в суммарной дозе 2,4-3,5 г/м2 в течение 3 дней приводило к развитию тяжёлого мукозита и миелотоксичности. Также сообщалось о развитии метаболического ацидоза и гепатотоксичности при применении доз препарата выше рекомендованных.

Этопозид может потенцировать цитотоксические и миелосупрессивные эффекты других препаратов (например, циклоспорина), лучевой терапии. Противоопухолевое действие этопозида усиливается при одновременном применении с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. При одновременном применении с цисплатином снижается клиренс этопозида.

При одновременном применении с фенитоином увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (увеличивается Международное нормализованное отношение (МНО)).

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками плазмы крови.

Возможно развитие перекрёстной устойчивости между антрациклинами и этопозидом.

Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH (больше 8).

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжёлой инфекции, в редких случаях с развитием летального исхода, противопоказано во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Применение препарата Этопозид-Эбеве^® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат Этопозид-Эбеве^® может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему лечения. Перед применением препарата Этопозид-Эбеве^®, врач должен оценить соотношение польза/риск для каждого пациента, риск возникновения побочных эффектов. Большинство побочных реакций являются обратимыми при раннем обнаружении. При возникновении тяжёлых реакций, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его применение и начать соответствующее лечение. Возобновление терапии препаратом Этопозид-Эбеве^® должно проводиться с осторожностью и под тщательным наблюдением врача в отношении возможного повторения токсичности.

Препарат Этопозид-Эбеве^® концентрат для приготовления раствора для инфузий следует вводить внутривенно медленно (обычно в течение от 30 до 60 мин), так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии.

При работе с препаратом Этопозид-Эбеве^® необходимо соблюдать осторожность. Разведением препарата должен заниматься подготовленный персонал в асептических условиях в специально отведенном помещении. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора этопозида на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании этопозида на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Следует соблюдать осторожность в отношении возможной экстравазации препарата Этопозид-Эбеве^®, поскольку он оказывает выраженное местное раздражающее действие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. В случае экстравазации или при подозрении на неё (появление чувства жжения) следует немедленно прекратить инфузию препарата, вокруг места экстравазации подкожно ввести гидрокортизон и наложить 1 % гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет покраснение) под сухую повязку на 24 ч. Оставшуюся порцию препарата следует ввести в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона.

При применении препарата Этопозид-Эбеве^® возможно развитие выраженной миелосупрессии (иногда с развитием летального исхода) и, как следствие, возникновение инфекции или кровотечения. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Эбеве.

В случае развития явлений тяжёлой гематологической токсичности (снижение числа нейтрофилов менее 500/мм³ на протяжении более 5 дней или в сочетании с лихорадкой/инфекцией, тромбоцитов менее 25000/мм³), других проявлений токсичности III и IV степени, в случае снижения КК <50 мл/мин следует скорректировать дальнейшие дозы препарата.

Возникновение острого лейкоза, который может возникнуть с или без м и ел одисп л асти чсско го с индром а, было описано у пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза. Как один из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены.

У пациентов с возникшим вторичным лейкозом, получавших эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Также данные хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, не содержа щей эпиподофиллотоксины, и при лейкозе встречающемся de novo.

Средний период возникновения лейкоза после химиотерапии составляет около 32 месяцев. Пациенты с низкой концентрацией сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения этопозид-связанпой токсичности.

У пациентов с нарушением функции печени и почек необходимо регулярно её контролировать из-за повышенного риска накопления препарата. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью. Бактериальные инфекции должны быть пролечены до начала терапии препаратом Этопозид-Эбеве^®.

При возникновении анафилактической реакции введение препарата Этопозид-Эбеве^® необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/ил и антигистаминными препаратами.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии препаратом Этопозид-Эбеве^® и не менее 6-ти месяцев после окончания лечения должны использовать надёжные методы контрацепции. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом лечения.

Перед применением следует проводить визуальную оценку раствора на предмет выявления твёрдых частиц или изменения цвета. Препарат Этопозид-Эбеве^® концентрат для приготовления раствора для инфузий в качестве растворителя содержит 260,6 мг/мл этилового спирта, что может явиться фактором риска для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Безопасность и эффективность применения препарата Этопозид-Эбеве^® у детей не изучались.

Из-за вероятности возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, сонливость, угнетение сознания, преходящая корковая слепота, а также учитывая содержание в препарате этанола, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Раствор во флаконах.

Хранить в защищённом от света месте при температуре от 15° до 25 °C. Хранить в месте, недоступном для детей месте.

3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

EBEWE PHARMA, Ges.m.b.H.Nfg.KG, Австрия