Ервой^®

ЛП-003609

Ервой^®

Ипилимумаб

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит*:

активное вещество: ипилимумаб 53,5 мг,

вспомогательные вещества: трометамола гидрохлорид 33,7 мг; натрия хлорид 62,6 мг; маннитол 107,0 мг; пентетовая кислота 0,42 мг; полисорбат 80 1,18 мг; натрия гидроксид и хлористоводородная кислота — q.s. до pH 7,0; вода для инъекций — q.s. до 10,7 мл.

* — Фасовка производится с учётом перезакладки в 3,5 мг (0,7 мл), что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ипилимумаба (объём раствора) в одном флаконе — 50 мг (10,0 мл).

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-жёлтого цвета.

Противоопухолевое средство - антитела моноклональные

L01XC11

Фармакодинамика

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgGlк), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; его приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа.

Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетику ипилимумаба изучали у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 недели, совокупно — 4 дозы. Установлено, что в изученном диапазоне доз максимальная и минимальная концентрации (С_макс, и С_мин соответственно), а также площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) пропорциональны введённой дозе.

При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1,5 и менее. Равновесная концентрация ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-ей дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный период полувыведения составил 15,4 суток (34,4 %); средний системный клиренс — 16,8 мл/ч (38,1 %); средний объём распределения при равновесной концентрации — 7,47 л (10,1 %).

При введении в дозе 3 мг/кг средняя минимальная равновесная концентрация ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19,4 мкг/мл (74,6 %). Площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) у детей 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата.

Клиренс ипилимумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, а также при повышении активности лактатдегидрогеназы; однако коррекции дозы в этих случаях не требуется.

Клиренс не зависит от возраста и пола пациента, функции печени, функции почек, статуса физической активности пациента, статуса HLA-A2*0201, а также от предшествующей противоопухолевой терапии.

Среднее геометрическое значение клиренса у детей 12 лет и старше составляло 8,72 мл/ч.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При применении ипилимумаба в дозе 3 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 1 мг/кг, ниволумаб не оказывал влияния на клиренс ипилимумаба. При применении в комбинации, в присутствии антител к ипилимумабу, клиренс ипилимумаба не изменялся.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии:

• неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов и детей с 12 лет и старше.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом:

• неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• детский возраст до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
• беременность и период грудного вскармливания.

• Тяжёлые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;
• нарушение функции печени (активность печёночных трансаминаз в 5 раз или более превышает верхнюю границу нормы; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).

Исследований применения препарата Ервой^® у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Иммуноглобулин G1 может проникать через плацентарный барьер; последствия применения препарата на развитие плода не изучены.

Применение препарата Ервой^® при беременности противопоказано.

Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация препарата в грудном молоке. Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция иммуноглобулина Gs в грудное молоко сильно ограничена, также иммуноглобулин Gs обладает низкой биодоступностью при приёме внутрь. Ввиду ограниченного системного действия, при грудном вскармливании не ожидается развития побочных эффектов у ребёнка.

Однако, ввиду потенциальной опасности развития серьёзных побочных реакций у ребёнка, применение препарата Ервой^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

Рекомендуемая доза препарата Ервой^® для индукционной терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели.

Индукционный курс лечения — 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный индукционный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного индукционного курса терапии.

Повторный курс лечения препаратом Ервой^® (4 дозы) может быть назначен пациентам при прогрессировании заболевания, в случае достижения полного или частичного ответа на первый индукционный курс терапии или достижения стабилизации в течение не менее 3-х месяцев после первого контрольного обследования. Рекомендуемая доза препарата Ервой^® для повторного курса терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели.

Полный повторный курс составляет 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный повторный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного повторного курса терапии.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 1 мг/кг в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели для первых 4-х доз в комбинации с препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг, вводимым в виде 90-минутной внутривенной инфузии.

Далее следует фаза монотерапии ниволумабом, когда ниволумаб в дозе 3 мг/кг или 240 мг применяется в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. Первую дозу ниволумаба в виде монотерапии следует вводить через 3 недели после последней дозы комбинации препарата Ервой^® с ниволумабом.

Терапия препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом должна продолжаться до тех пор, пока наблюдается улучшение клинических показателей или до развития непереносимости у пациентов. На фоне терапии наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (то есть временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Оценка функции печени и щитовидной железы должна проводиться перед началом курса, а также перед каждым введением препарата.

Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе диареи и колитов.

Расчёт дозы препарата

Расчёт дозы препарата для введения производится в зависимости от массы тела пациента (кг); при этом одному пациенту может понадобиться более одного флакона препарата.

Общая доза ипилимумаба в мг = масса тела пациента (в кг), умноженная на прописанную дозу (в мг/кг).

Объём препарата (в мл), необходимый для получения дозы = общая доза (в мг), делённая на 5 (концентрация ипилимумаба составляет 5 мг/мл).

Рекомендации по коррекции дозы препарата

При применении препарата могут возникнуть иммуно-опосредованные нежелательные реакции, которые могут потребовать пропуск дозы или отмену препарата и введение высоких доз глюкокортикостероидов. В некоторых случаях может потребоваться дополнительная терапия другими иммунодепрессантами. Снижать дозу препарата не рекомендуется.

1. Пропуск очередного введения препарата

Если после введения препарата у пациента наблюдаются иммуно-опосредованные побочные реакции умеренной степени или симптоматическая эндокринопатия, запланированное введение следующей по графику дозы препарата следует пропустить. Для пациентов с полным или частичным исчезновением побочных реакций (степень 0–1) при назначении глюкокортикостероидов (преднизолон или аналогичный препарат) в дозе менее 7,5 мг в сутки, курс лечения препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели возобновляют. Терапию заканчивают после введения 4-ой запланированной дозы либо по истечении 16 недель после введения 1-ой дозы препарата.

Таблица 1. Пропуск очередного введения препарата Ервой^® в виде монотерапии

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ — Снижение дозы препарата Ервой^® не рекомендуется.

² — Степени токсичности даны в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NC1-CTCAE v4)).

³ — Степень любых других побочных реакций, которые считают иммуноопосредованными, должна быть определена в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)). Решение о пропуске дозы принимают в зависимости от тяжести побочной реакции.

⁴ — До введения всех 4-х доз или истечения 16 недель после введения первой дозы (в зависимости от того, какое из указанных условий наступит раньше).

2. Отмена лечения

Таблица 2. Отмена препарата Ервой^® в виде монотерапии

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ — Степени токсичности даны в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NC1-CTCAE v4)).

²- Степень любых других побочных реакций, которые считают иммуноопосредованными, должна быть определена в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)). Решение о пропуске дозы или отмене препарата принимают в зависимости от тяжести побочной реакции.

³- Пациенты с тяжёлой эндокринопатией (степень 3 или 4), контролируемой с помощью гормонозаместительной терапии, могут продолжать лечение.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции терапии комбинацией Ервой^® и ниволумаб или монотерапии ниволумабом после комбинированной терапии

ПРИМЕЧАНИЕ: Степень токсичности соответствует общей терминологии критериев нежелательных явлений Национального института рака, Версия 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Терапия препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом необходимо отменить без возобновления в случае развития нежелательных реакций 4 степени тяжести или рецидивирующих нежелательных реакций 3 степени тяжести, а также при устойчивых, несмотря на лечение, нежелательных реакциях 2 и 3 степени тяжести.

При применении препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом в случае приостановки применения одного из препаратов необходимо приостановить применение и другого препарата. Возобновление терапии как препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом, так и монотерапии ниволумабом возможно на основании оценки состояния отдельного пациента.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность препарата Ервой^® у пациентов с нарушениями функции почек не изучена. На основании данных по фармакокинетике коррекции дозы препарата при лёгкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Ервой^® у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

При печёночной недостаточности лёгкой степени коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с активностью «печёночных» трансаминаз, в 5 и более раз превышающей верхнюю границу нормы, и общего билирубина более, чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы.

Пациенты пожилого возраста

В целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов старше 65 лет и у лиц более молодого возраста. Коррекции дозы препарата у пожилых людей не требуется.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Не встряхивать флакон перед использованием!!

Разбавленный раствор для инфузий готовят в асептических условиях.

Перед введением препарата осмотреть содержимое флакона.

Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился.

Перед введением препарата следует выдержать его при комнатной температуре 5 минут. Препарат может использоваться после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором глюкозы для инфузий до концентрации от 1 до 4 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путём осторожного переворачивания ёмкости для инфузий.

Препарат Ервой^® совместим со следующими типами оборудования для инфузий:

• Стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и неполивинилхлоридные (non-PVC) мешки для инфузий;
• Поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения;
• Полиэфирсульфоновые (размер пор: 0,2–1,2 мкм) и нейлоновые (размер пор: 0,2 мкм) проточные фильтры для инфузионных систем.

Частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы, согласно местным рекомендациям.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

• Определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения, достают их из холодильника и оставляют при комнатной температуре на 5 мин.
• Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.
• Переносят необходимый объём препарата (концентрация 5 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы. Разведение проводят с помощью стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора глюкозы для инфузий до концентрации от 1 до 4 мг/мл. Например: прибавляют 4 части стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора глюкозы для инфузий к одной части препарата в сосуде для инфузий.
• Приготовленный раствор перемешивают путём осторожного переворачивания ёмкости для инфузий.
• С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре (2–8 °C) или при комнатной температуре (20 до 25 °C).
• Неиспользованный остаток препарата Ервой^® во флаконе и пустой флакон уничтожить.

Введение раствора для инфузий

• Препарат Ервой^® нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции.
• При проведении комбинированной терапии с ниволумабом, ниволумаб следует вводить первым. Инфузия препарата Ервой^® проводится в тот же день после завершения инфузии ниволумаба. Для каждой инфузии используют отдельные флаконы/системы для инфузий и фильтры.
• После введения каждой дозы препарата Ервой^® необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9 % изотоническим раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором глюкозы для инфузий.
• Не смешивать препарат Ервой^® с другими лекарственными препаратами в одном сосуде для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий.
• Препарат должен вводиться в течение 90 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2–1,2 мкм).

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях с введением различных доз у пациентов с различными типами опухолей препарат Ервой^® применяли у более чем 10 000 пациентов.

При применении препарата Ервой^® чаще всего отмечаются побочные реакции, обусловленные повышением активности иммунной системы. Большинство таких побочных реакций, включая тяжёлые, удаётся устранить при помощи соответствующей терапии или путём отмены препарата.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, выявленными более чем у 10 % пациентов в клинических исследованиях препарата Ервой^®, были диарея, сыпь, зуд, утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита и абдоминальные боли. В большинстве случаев побочные реакции были выражены от лёгкой до средней (степень 1 и 2). Терапия была прекращена из-за побочных реакций у 10 % пациентов.

Типы побочных реакций у детей в возрасте 12 лет и старше соответствовали побочным реакциям, наблюдаемым у взрослых, никаких новых или неожиданных побочных реакций не наблюдалось.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с прогрессирующей меланомой, которым в рамках клинических исследований назначался препарат Ервой^® в дозе 3 мг/кг.

Побочные реакции при применении препарата Ервой^® представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000).

Частота иммуно-опосредованных побочных реакций у HLA-A2*0201-позитивных пациентов не отличалась от таковой в общей клинической программе. Профиль безопасности у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу распространённой меланомы, был сходным с профилем безопасности у пациентов, ранее получавших лечение.

Инфекции и инвазии:

нечастые: сепсис¹, септический шок¹, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей;

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы:

частые: боль в опухоли;

нечастые: паранеопластический синдром;

Со стороны крови и лимфатической системы: частые: анемия, лимфопения;

нечастые: нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия;

Со стороны иммунной системы:

нечастые: гиперчувствительность;

очень редко: анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы:

частые: гипопитуитаризм (включая гипофизит); гипотиреоз;

нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм;

Нарушения обмена веществ и системы питания:

очень частые: снижение аппетита;

частые: гипокалиемия, дегидратация;

нечастые: гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли;

Со стороны нервной системы:

частые: спутанность сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, головные боли, летаргия;

нечастые: изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гиена-Барре¹, обморок, краниальная нейропатия, отёк мозга, периферическая нейропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи;

Со стороны органа зрения:

частые: нечёткость зрения, боль в глазах;

нечастые: увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит;

очень редкие: синдром Фогга-Коянаги-Хорада³;

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

частые: снижение артериального давления, гиперемия, «приливы» с ощущением жара;

нечастые: аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия¹, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия;

Со стороны дыхательной системы:

частые: одышка, кашель;

нечастые: дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром¹, инфильтрация лёгких, отёк лёгких, пневмонит, аллергический ринит;

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: диарея, рвота, тошнота;

частые: желудочно-кишечное кровотечение, колит¹, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли;

нечастые: перфорация¹ желудочно-кишечного тракта (в том числе, перфорация толстой кишки¹, перфорация тонкой кишечники¹), перитонит (в том числе инфекционный)¹, панкреатит (в том числе аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек;

Со стороны печени и желчных путей:

частые: нарушение функции печени;

нечастые: печёночная недостаточность¹, гепатит, гепатомегалия, желтуха;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень частые: сыпь, зуд;

частые: дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи;

нечастые: токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивена-Джонсона)^{1, 2, 4}, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос;

Со стороны костно-мышечной системы:

частые: миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы;

нечастые: ревматическая полимиалгия, артрит;

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечастые: почечная недостаточность¹, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев;

Со стороны репродуктивной системы:

нечастые: аменорея.

Общие нарушения и реакции на введение препарата:

очень частые: усталость, реакции в месте введения, пирексия;

частые: озноб, астения, отёки, боли, гриппоподобное состояние;

нечастые: полиорганная недостаточность¹, реакции на введение препарата;

редкие: синдром системной воспалительной реакции¹;

Со стороны лабораторных показателей:

частые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение массы тела;

нечастые: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови;

редкие: аномальное содержание пролактина в крови.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ — Включая побочные реакции с летальным исходом.

² — Дополнительная информация по данным нежелательным явлениям представлена в разделе «Особые указания».

³ — По данным постмаркетинговых исследований.

⁴ — Случай синдрома Стивена-Джонсона, развившегося в токсический эпидермальный некролиз.

В клинических исследованиях по изучению применения других доз препарата Ервой^® по показанию «меланома» (менее 3 мг/кг, более 3 мг/кг) отмечались следующие побочные реакции (с частотой менее 1 %): менингизм, миокардит, перикардиальный выпот (перикардит), кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит, мультиформная эритема, узловая эритема, аутоиммунный нефрит, симптомы, напоминающие миастению гравис, мышечная слабость, аутоиммунный тиреоидит, гиперпитуигаризм, вторичная недостаточность коры надпочечников, недостаточность паращитовидных желёз, тиреоидит, эписклерит, блефарит, отёк глаз, склерит, воспаление височной артерии, синдром Рейно, болезнь Рейно, проктит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, псориаз, гематурия, протеинурия, снижение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации гонадотропина в крови, снижение концентрации тироксина в крови, лейкопения, полицитемия, гипокальциемия, лимфоцитоз, синдром высвобождения цитокинов, саркоидоз, нейросенсорная тугоухость, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит), миозит, полимиозиты, миозит глазных мышц.

В постмаркетинговых исследованиях препарата нежелательные явления со стороны кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями, наблюдались очень редко.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

В клинических исследованиях с применением ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/мл при лечении меланомы с минимальным наблюдением в пределах от 6 до 28 месяцев, наиболее частыми (>10 %) нежелательными реакциями были сыпь (52 %), утомляемость (46 %), диарея (43 %), зуд (36 %), тошнота (26 %), гипертермия (19 %), снижение аппетита (16 %), гипотиреоз (16 %), колит (15 %), рвота (14 %), артралгия (13 %), боли в животе (13 %), головная боль (11 %), одышка (10 %).

В большинстве случаев побочные реакции были выражены от лёгкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2).

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию ниволумабом в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), с неустановленной частотой (не могут быть оценены по имеющимся постмаркетинговым данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.

Инфекции и инвазии:

Частые: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей;

Нечастые: бронхит;

Со стороны крови и лимфатической системы:

Частые: эозинофилия

Со стороны иммунной системы:

Частые: инфузионные реакции, гиперчувствительность;

Нечастые: саркоидоз;

Постмаркетинговые данные: отторжение трансплантатов паренхиматозных органов.

Со стороны эндокринной системы:

Очень частые: гипотиреоз;

Частые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, гипертиреоз, тиреоидит;

Нечастые: диабетический кетоацидоз², сахарный диабет².

Нарушения обмена веществ и питания:

Очень частые: снижение аппетита;

Частые: дегидратация.

Со стороны печени и желчных путей:

Частые: гепатит²;

Со стороны нервной системы:

Очень частые: головная боль;

Частые: периферическая нейропатия, головокружение;

Нечастые: синдром Гийена-Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит².

Со стороны органов зрения:

Частые: увеит, нечёткость зрения;

Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада⁶.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частые: тахикардия, повышение артериального давления;

Нечастые: аритмия (включая желудочковую аритмию)¹, мерцательная аритмия, миокардит^{1, 3}.

Со стороны дыхательной системы:

Очень частые: одышка;

Частые: пневмонит^{1, 2}, лёгочная эмболия¹, кашель;

Нечастые: плевральный выпот;

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: колит¹, диарея, рвота, тошнота, боль в животе;

Частые: стоматит, панкреатит, запор, сухость во рту;

Нечастые: перфорация кишечника¹, гастрит, дуоденит;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Очень частые: сыпь⁴, зуд;

Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница;

Нечастые: псориаз;

Редкие: токсический эпидермальный некролиз^{1, 3}, синдром Стивенса-Джонсона³.

Со стороны костно-мышечной системы:

Очень частые: артралгия;

Частые: костно-мышечная боль⁵;

Нечастые: спондилоартропатия, синдром Шегрена, артрит, миопатия, миозит (включая полимиозит)^{1, 3}, рабдомиолиз^{1, 3};

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^1,2

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции на введение препарата:

Очень частые: утомляемость, повышение температуры тела;

Частые: отёки (включая периферические отёки), боль;

Нечастые: боль в груди;

Со стороны лабораторных показателей:

Очень частые: повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение концентрации общего билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, гипергликемия², гипогликемия, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия;

Частые: гиперкальциемия, гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ — Включая побочные реакции с летальным исходом.

² — Включая жизнеугрожающие побочные реакции.

³ — Включая отчёты по внешним данным. Частота основана на данных по программе расширенного доступа.

⁴ — Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулёзную сыпь, макулёзную сыпь, кореподобную сыпь, папулёзную сыпь, пустулёзную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулёзную сыпь, генерализованную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллёзный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь, пемфигоид.

⁵ — Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.

⁶ — По данным постмаркетинговых исследований.

Максимальная переносимая доза препарата Ервой^® не установлена. В клинических исследованиях использовались дозы препарата до 20 мг/кг включительно; при введении этой дозы очевидных токсических эффектов препарата не было выявлено.

При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Фармакокинетические взаимодействия

Молекула ипилимумаба представляет собой моноклональное антитело, поэтому он не подвергается метаболизму при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP) и других изоферментов, осуществляющих метаболизм лекарственных препаратов.

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ипилимумаб значимо не влиял на фармакокинетику субстратов CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 и CYP3A4 при совместном применении с субстратами этих изоферментов (дакарбазин или паклитаксел/карбоплатин).

Другие формы взаимодействий

Глюкокортикостероиды

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения глюкокортикостероидов перед назначением терапии препаратом Ервой^®. После начала терапии препаратом Ервой^® глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Антикоагулянты

Известно, что антикоагулянты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. В связи с тем, что это одна из побочных реакций препарата, пациенты, одновременно получающие препарат Ервой^® и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением.

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом

Перед началом терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует обратиться к инструкции ниволумаба. Для получения дополнительной информации об особых указаниях и мерах предосторожности, связанных с терапией ниволумабом, следует обратиться к инструкции ниволумаба. Большая часть нежелательных реакций, связанных с реакцией со стороны иммунной системы, при должном лечении, включая применение кортикостероидов и модификацию лечения, разрешились или состояние, вызванное ими, улучшилось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При комбинированной терапии ипилимумаба с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая лёгочную эмболию, необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения.

Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжёлых сердечных и лёгочных побочных реакций.

Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Ервой^® или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Иммуно-опосредованные реакции

Препарат Ервой^® может вызывать тяжёлые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать желудочно-кишечный тракт, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжёлыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

Если не установлена другая этиология, следующие побочные реакции следует считать воспалительными и развившимися в результате применения препарата Ервой^® : диарея, повышение частоты дефекаций, примесь крови в кале, повышение активности «печёночных» трансаминаз, кожная сыпь, эндокринопатии. Их ранняя диагностика и соответствующее лечение имеют существенное значение для минимизации осложнений, угрожающих жизни пациента.

Для лечения тяжёлых побочных реакций, вызванных воздействием на иммунную систему, может быть необходимо системное введение высоких доз глюкокортикостероидов с дополнительным применением иммуносупрессивной терапии или без неё. Для коррекции побочных реакций препарата Ервой^® следует применять специально разработанные для этого схемы лечения.

При подозрении на развитие иммуно-опосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом должно быть прекращено с назначением глюкокортикостероидов.

В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении глюкокортикостероидов.

Применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения другой иммуносупрессивной терапии.

Для предотвращения оппортунистических инфекций у пациентов, получающих иммунодепрессанты, следует использовать профилактические антибиотики.

Применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо прекратить в случае развития любой тяжёлой повторяющейся побочной реакции, связанной с иммунной системой, а также при любой опасной для жизни побочной реакции, связанной с иммунной системой.

Иммуно-опосредованные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® иммуно-опосредованные серьёзные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (степень 3–5), иногда с летальным исходом, отмечались в среднем спустя 8 недель (медиана, разброс 5–13 недель) после начала терапии. Также были отмечены случаи летального исхода ввиду желудочно-кишечной перфорации. При применении специально разработанных методов коррекции улучшение (не менее чем до степени 1 или до исходного уровня) наступало у 90 % пациентов в среднем через 4 недели (медиана, разброс 0,6–22 недели).

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуно-опосредованные колит или перфорацию органов желудочно-кишечного тракта (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры). Пациенты, у которых появились диарея или колит после введения препарата, должны быть подвергнуты тщательному мониторингу. Следует исключить инфекционную или другую этиологию данных симптомов.

В клинических исследованиях иммуно-опосредованный колит проявлялся воспалением слизистой с изъязвлениями или без них и инфильтрацией лимфоцитами и нейтрофилами. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью данных побочных эффектов. У пациентов с проявлениями диареи от лёгкой до средней степени (до 6 раз в сутки) и подозрением на колит (абдоминальные боли, кровянистый стул) от лёгкой до средней степени лечение препаратом Ервой^® может быть продолжено. Рекомендуется симптоматическая терапия (лоперамид, введение жидкости) и тщательный контроль состояния пациентов. Если симптомы от лёгкой до средней степени возобновляются или сохраняются в течение 5–7 суток, запланированную дозу препарата Ервой^® не вводят и назначают глюкокортикостероиды для приёма внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки (преднизолон или аналогичный препарат). При улучшении состояния пациента (степень 0–1 или до исходного уровня) можно возобновить терапию препаратом Ервой^®.

Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с тяжёлыми (степень 3 или 4) диареей или колитом, которым немедленно назначают терапию высокими дозами глюкокортикостероидов внутривенно (в клинических исследованиях использовался метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки). При контроле над диареей и другими симптомами начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца.

В клинических исследованиях быстрое снижение дозы (за периоды менее 1 месяца) привело к рецидиву диареи или колита у некоторых пациентов. Необходимо убедиться в отсутствии у пациента желудочно-кишечной перфорации или перитонита. Если диарея или колит сохраняются несмотря на применение глюкокортикостероидов, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной иммуносупрессивной терапии. В клинических исследованиях в таких случаях назначали однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг при отсутствии противопоказаний к его применению. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

Иммуно-опосредованный колит

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжёлой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные с ними симптомы должны быть исключены.

При 4 степени тяжести диареи или колита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать приём глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 3 степени тяжести диареи применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать приём глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести диареи или колита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона.

При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на приём глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуно-опосредованный пневмонит

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжёлого пневмонита или интерстициального заболевания лёгких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 3 или 4 степени тяжести пневмонита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить без возобновления и начать приём глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести (симптоматической) пневмонита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и начать приём глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на приём глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Гепатотоксичность, вызванная иммуно-опосредованными побочными реакциями

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® серьёзные побочные реакции со стороны печени (степень 2–5), в том числе летальная печёночная недостаточность, отмечались спустя 3–9 недель после начала терапии. При применении специально разработанных методов коррекции отклонения исчезали или уменьшались через 0,7–2 недели.

Следует определять активность «печёночных» трансаминаз и концентрацию билирубина перед каждым введением препарата Ервой^®. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно.

Если у пациента выявлены повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печёночных трансаминаз и билирубина.

Биопсия печени у пациентов с иммуно-опосредованной гепатотоксичностью показала признаки острого воспаления (нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги).

У пациентов с активностью трансаминаз степени 2 или повышенной концентрацией общего билирубина, запланированную последующую дозу препарата Ервой^® не вводят, осуществляя контроль функции печени до разрешения показателей. После наступления улучшения лечение препаратом Ервой^® может быть возобновлено.

Если у пациента определяется активность ACT или АЛТ степени 3 или 4 или повышенная концентрация билирубина, существует подозрение на связь данных изменений с применением препарата Ервой^®, терапию прекращают без возобновления и немедленно назначают пациенту лечение высокими дозами глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки или аналогичный препарат) внутривенно.

Функцию печени мониторируют вплоть до её нормализации. Как только происходит разрешение симптомов и наблюдается устойчивое улучшение показателей функции печени (или возвращение к исходному уровню), начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца.

Если в период снижения дозы наблюдается ухудшение функции печени, дозу глюкокортикостероидов снова повышают с последующим медленным постепенным снижением.

Если значительные нарушения функции печени сохраняются несмотря на применение глюкокортикостероидов, следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении альтернативной иммуносупрессивной терапии. В клинических исследованиях в таких случаях назначали микофенолата мофетил.

У пациентов, получающих лечение препаратом Ервой^® в дозах более высоких, чем рекомендованные, в комбинации с дакарбазином иммуно-опосредованная гепатотоксичность наблюдалась чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжёлого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 3 или 4 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить без возобновления и начать приём глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить. Персистирующий подъём уровня этих лабораторных показателей должен быть устранён при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов.

В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на приём глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуно-опосредованные побочные реакции со стороны кожи

Препарат Ервой^® или препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжёлые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® серьёзные побочные реакции со стороны кожи (степень 2–5), отмечались в среднем спустя 3 недели (медиана, разброс 0,9–16 недель) после начала терапии. В клинических исследованиях отмечены случаи синдрома Стивенса-Джонсона или летального токсического эпидермального некроза. При применении специально разработанных методов коррекции в большинстве случаев (87 %) через 5 недель (медиана, разброс 0,6–29 недель) наблюдалось улучшение с исчезновением симптомов или возвращением их к исходному уровню.

Если при лечении препаратом Ервой^® у пациента появляются иммуно-опосредованные побочные реакции в виде кожных высыпаний и зуда, меры их коррекции зависят от степени тяжести данных побочных реакций. У пациентов с кожными реакциями от лёгких до средней степени (степень 1–2) лечение препаратом Ервой^® не отменяют. Рекомендуется симптоматическая терапия (антигистаминные препараты).

Если кожная сыпь или зуд от лёгкой до средней степени сохраняются в течение 1–2 недель и не поддаются лечению местными глюкокортикостероидами, следует начать терапию глюкокортикостероидами для приёма внутрь (например, преднизолон или аналогичный препарат в дозе 1 мг/кг внутрь, один раз в сутки).

Пациентам с тяжёлыми (степень 3) кожными реакциями запланированную последующую дозу препарата Ервой^® не вводят. При улучшении состояния пациента (степень побочной реакции 1 или полное исчезновение симптомов) можно возобновить терапию препаратом Ервой^®.

Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с кожной сыпью степени 4 (включая синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) или кожным зудом степени 3, которым немедленно назначают терапию высокими дозами глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки) внутривенно. При улучшении состояния пациента начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжёлой формы сыпи. Применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить при сыпи 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При сыпи тяжёлой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них со смертельным исходом. При возникновении симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить, а пациента необходимо перевести в специализированное отделение для мониторинга состояния и лечения. При подтверждённом синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, пациенту рекомендуется полное прекращение применения ипилимумаба в комбинации с ниволумабом.

Иммуно-опосредованные побочные реакции со стороны нервной системы

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® отмечались серьёзные неврологические побочные реакции: синдром Гийена-Барре (в том числе с летальным исходом), миастения гравис, мышечная слабость, сенсорная нейропатия.

При моторной нейропатии неясной этиологии, мышечной слабости или сенсорной нейропатии, продолжающихся более 4-х суток, следует исключить причины невоспалительного характера (прогрессирование онкологического заболевания, инфекции, метаболический синдром, сопутствующая терапия лекарственными препаратами). У пациентов с нейропатией средней степени (степень 2, моторная и сенсорная или только моторная), возможно, связанной с применением препарата Ервой^®, введение препарата приостанавливают. При разрешении неврологических симптомов до исходного уровня можно возобновить терапию препаратом Ервой^®.

Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с тяжёлой сенсорной нейропатией (степень 3–4) при подозрении на её связь с препаратом Ервой^®. Пациентам назначают терапию в соответствии с установленными методами лечения сенсорной нейропатии, а также немедленно начинают внутривенное введение глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки).

Прогрессирование моторной нейропатии следует рассматривать в качестве иммуно-опосредованной побочной реакции и применять соответствующие меры коррекции. Лечение препаратом Ервой^® отменяют без возобновления у пациентов с тяжёлой (степень 3-4) двигательной нейропатией вне зависимости от причин её развития.

Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжёлого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием.

При 4 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать приём глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При 2 или 3 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и начать приём глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов.

В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на приём глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуно-опосредованные побочные реакции со стороны эндокринной системы

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

Препарат Ервой^® может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение артериального давления. Следует исключить симпато-адреналовый криз как причину появления этих симптомов. В клинических исследованиях препарата Ервой^® случаи иммуно-опосредованной от средней степени до тяжёлой эндокринопатии (степень 2–4) отмечались спустя 7–20 недель после начала лечения. Обычно в таких случаях состояние пациента удавалось корректировать при помощи иммунодепрессантов и заместительной гормонотерапии.

При появлении любых признаков симпато-адреналового криза (тяжёлое обезвоживание, снижение артериального давления или шок) рекомендуется немедленное внутривенное введение глюкокортикостероидов с минералокортикоидной активностью. Следует установить наличие или отсутствие у пациента сепсиса или инфекций. Если есть признаки недостаточности надпочечников, но пациент не находится в состоянии симпато- адреналового криза, необходимо провести обследование пациента.

Если результаты обследования (сканирование гипофиза или лабораторные тесты) выявили нарушение эндокринной функции, для подавления воспаления в соответствующей железе следует назначить короткий курс лечения высокими дозами глюкокортикостероидов (например, дексаметазон в дозе 4 мг каждые 6 часов). При этом запланированное введение дозы препарата Ервой^® следует отменить. Неизвестно, способствует ли лечение глюкокортикостероидами восстановлению функции эндокринной железы. Следует также начать заместительную гормонотерапию, при необходимости — длительную.

При улучшении клинической симптоматики или результатов лабораторных тестов пациента лечение препаратом Ервой^® можно возобновить, при этом снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно и постепенно как минимум в течение 1 месяца.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжёлой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.

Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

При симптоматическом гипотиреозе применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы.

При симптоматическом гипертиреозе применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести терапию антитиреоидными препаратами.

В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы.

При развитии жизнеугрожающего гипертиреоза и гипотиреоза применение препарата Ервой^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено.

При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При тяжёлой (степень 3) или жизнеугрожающей (степень 4) недостаточности коры надпочечников применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюкокортикостероидами.

При симптоматическом гипофизите 2–3 степени применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При жизнеугрожающим гипофизите 4 степени терапия ипилимумабом в комбинации с ниволумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии.

При симптоматическом диабете применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходимо контролировать уровень сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином. При развитии жизнеугрожающего диабета применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом должно быть отменено.

Другие побочные реакции, вызванные влиянием препарата на иммунную систему

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® отмечались следующие побочные реакции, которые могут быть опосредованы влиянием препарата на иммунную систему: увеит, эозинофилия, повышение активности липаз, гломерулонефрит. Дополнительно были отмечены: воспаление радужной оболочки глаза, гемолитическая анемия, повышение активности амилазы и пневмония. В постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи синдрома Фогга-Коянаги-Хорада.

Если эти побочные реакции выражены в тяжёлой степени (степень 3–4), может потребоваться немедленное применение глюкокортикостероидов в высоких дозах и отмена препарата Ервой^®. При развитии у пациента на фоне лечения препаратом Ервой^® увеита, воспаления радужной оболочки глаза или эписклерита показано применение местных глюкокортикостероидов в виде глазных капель.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

Следующие иммуно-опосредованные нежелательные реакции были отмечены у менее 1 % пациентов, получавших лечение препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом во время проведения клинических исследований: панкреатит, увеит, демиелинизация, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит, гастрит, саркоидоз, дуоденит, миозит, миокардит, рабдомиолиз. Во время терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Хорада.

При подозрении на иммуно-опосредованные нежелательные реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения их этиологии или исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует прекратить и начать терапию глюкокортикостероидами. При наступлении улучшения приём ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжен после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом должен быть отменён без возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжёлых иммуно-опосредованных нежелательных реакций и любых жизнеугрожающих иммуно- опосредованных нежелательных реакций.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть приостановлено или прекращено (см. также раздел «Способ применения и дозы») и назначено соответствующее лечение.

Инфузионные реакции

Препарат Ервой^® может вызывать тяжёлые инфузионные реакции. В случае развития тяжёлой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Пациенты с лёгкой или средней степенью инфузионной реакции могут продолжить лечение ипилимумабом или ипилимумабом в комбинации с ниволумабом с условием тщательного наблюдения за состоянием пациента. Можно рассмотреть вопрос о премедикации антигистаминными и жаропонижающими препаратами.

Особые группы пациентов

Пациенты с меланомой глаза, первичной меланомой центральной нервной системы (ЦНС) и активными метастазами в мозг не были включены в основное клиническое исследование препарата Ервой^®.

В клинических исследованиях также не участвовали пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (кроме витилиго и компенсированных эндокринных заболеваний с недостаточностью функции, например, гипотиреоз), в том числе пациенты, которым необходима системная терапия иммунодепрессантами по поводу имеющегося аутоиммунного заболевания или по поводу трансплантации органа. Следует избегать применения препарата Ервой^® у пациентов с тяжёлыми аутоиммунными заболеваниями в активной фазе, так как избыточная активация иммунной системы может привести к состоянию, угрожающему жизни пациента. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ервой^® всем пациентам с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, тщательно и на индивидуальной основе взвешивая риск и пользу от применения препарата у каждого пациента.

Пациенты с исходным функциональным статусом ≥2 (по шкале ECOG), активными метастазами в мозг или аутоиммунными заболеваниями, а также пациенты, которые получали системные иммунодепрессанты до начала исследования, были исключены из клинических исследований ипилимумаба в комбинации с ниволумабом.

Пациенты с меланомой глаза и увеальной меланомой не участвовали в клинических исследованиях. В связи с отсутствием данных, ниволумаб следует использовать с осторожностью у пациентов в этих популяциях после тщательного рассмотрения потенциальной пользы/риска на индивидуальной основе.

По сравнению с монотерапией ниволумабом, увеличение выживаемости без прогрессирования для комбинации ипилимумаба с ниволумабом установлено только у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 опухоли. Улучшение общей выживаемости было сходным при терапии комбинацией ипилимумаба с ниволумабом и монотерапией ниволумабом у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 опухоли (PD-L1 ≥ 1 %). Перед началом лечения ипилимумабом в комбинации с ниволумабом врачам рекомендуется тщательно оценить индивидуальные характеристики пациента и опухоли с учётом наблюдаемых преимуществ и токсичности комбинации по сравнению с монотерапией ниволумабом.

Применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Применение у детей

На основании данных по безопасности, полученных в рамках педиатрических исследований, общий профиль безопасности препарата Ервой^® у детей в возрасте 12 лет и старше с неоперабельной или метастатической меланомой соответствовал установленному профилю безопасности у взрослых. Долгосрочные данные по безопасности при применении у детей отсутствуют.

Ввиду недостаточности данных применение препарата Ервой^® у детей младше 12 лет не рекомендуется.

Совместное введение с вемурафенибом

В клинических исследованиях 1-ой фазы было отмечено бессимптомное повышение активности трансаминаз 3 степени (АЛТ/АСТ в 5 раз превышает верхнюю границу нормы) и концентрации билирубина (общий билирубин в 3 раза превышает верхнюю границу нормы) при совместном применении комбинации препарата Ервой^® (3 мг/кг) и вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза в день). Ввиду этого, совместное применение указанных препаратов не рекомендуется.

Пациенты, находящиеся на диете с контролируемым потреблением солей натрия

1 мл препарата Ервой^® содержит 0,1 ммоль (2,30 мг) натрия, что следует учитывать при назначении пациентам на диете с контролируемым потреблением солей натрия.

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения препаратом Ервой^®, до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг/мл.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C, в защищённом от света месте.

Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

BRISTOL-MYERS SQUIBB, Франция