Фавипиравир + Цинк

Фавипиравир + Цинк — комбинированный препарат, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами.

Фавипиравир

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа A и B (половинная максимальная эффективная концентрация (EC₅₀) 0,014–0,55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа A и B, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, EC₅₀ составляет 0,03–0,94 мкг/мл и 0,09–0,83 мкг/мл, соответственно. Для штаммов вируса гриппа A (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа A и птичий грипп типа A, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), EC₅₀ составляет 0,06–3,53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа A и B, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC₅₀ составляет 0,09–0,47 мкг/мл; перекрёстная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC₅₀ в клетках Vero E6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на α ДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на β и в диапазоне от 11,7 до 41,2 % — на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы Ⅱ РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа A к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведённых клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Цинк

Цинк входит в состав препарата в виде соли — цинка глюконат, которая представляет собой цинковую соль глюконовой кислоты, состоящую из двух молекул глюконовой кислоты для каждого катиона цинка (Zn²⁺).

Цинк является важным микроэлементом, содержащимся практически в каждой клетке человеческого организма. Он участвует в многочисленных реакциях синтеза или деградации важнейших метаболитов (углеводов, липидов, белков, а также нуклеиновых кислот).

Цинк участвует в процессе образования эритроцитов и других форменных элементов крови, играет важную роль в метаболизме РНК и ДНК, обмене белков и липидов.

Ионы цинка участвуют в поддержании активности тимулина (гормона тимуса), необходимого для созревания Т-хелперов. Таким образом, цинк играет важную роль в функционировании Т-клеточного звена иммунитета и обеспечении адекватного ответа иммунной системы организма на вторжение патогенной микрофлоры.

Биологические процессы, осуществляемые при участии цинкзависимых белков, важны для регуляции биологической активности цитокинов и для предотвращения «цитокинового шторма».

Цинк входит в состав белков, участвующих в противовирусной защите организма человека, в том числе некоторые из них вовлечены в распознавание, обработку и деградацию одноцепочечных вирусных РНК.

Цинк играет важную роль в поддержании защитных свойств лёгочного и кишечного эпителия — биологического барьера на пути проникновения патогенных микроорганизмов, обладает свойствами антиоксиданта — способностью стабилизировать мембраны клеток и предотвращать их повреждение свободными радикалами, образующимися во время воспалительного процесса.

Механизм действия

Повышенная внутриклеточная концентрация ионов Zn²⁺ эффективно нарушает репликацию РНК-вирусов (в том числе нидовирусов, к которым относится SARS-CoV-2) за счёт ингибирования RdRp-основного фермента, участвующего в репликации РНК вирусов, а также ингибирования клеточных кофакторов.

Цинкзависимый белок ZFP36 подавляет синтез фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в интерферон-индуцированных макрофагах, что в итоге приводит к снижению стимулируемых вирусами воспалительных реакций.

Фавипиравир + Цинк

Применение комбинации фавипиравира и цинка (в виде цинка глюконата) приводит к расширению фармакодинамического потенциала за счёт широкого спектра эффектов образуемого координационного комплекса, что обеспечивает прямое противовирусное и противовоспалительное действие, поддерживает защитные свойства организма, повышает терапевтическую эффективность препарата. На экспериментальной модели пневмонии у сирийских хомячков, вызванной вирусом SARS-CoV-2, было показано, что комбинация Фавипиравир + Цинк оказывает выраженное противовирусное действие, значительно снижает степень интоксикации в отношении вируса. В исследованиях на модели экспериментальной летальной гриппозной пневмонии, вызванной вирусом гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) и на модели экспериментальной пневмонии, вызванной респираторносинцитиальным вирусом показано, что комбинация Фавипиравир + Цинк достоверно снижает показатели специфической гибели животных, оказывает выраженное противовирусное действие.

Клинические исследования эффективности и безопасности

В сравнительном клиническом исследовании эффективности и безопасности препарата у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) было показано, что курс терапии комбинацией Фавипиравир + Цинк продолжительностью 5 дней обеспечивает значимое снижение частоты прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения и ускоряет выздоровление.

Фавипиравир

Всасывание

Фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (T_max) 1,5 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54 %.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизменном виде. Период полувыведения (T_½) около 5 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

При приёме фавипиравира пациентами с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) увеличения C_max и AUC составили 1,5 раза и 1,8 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения C_max и AUC для пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2,1 раз и 6,3 раза, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (C_trough) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин) препарат не изучался.

Цинк

Всасывание

Цинк всасывается в тонком кишечнике. Всасывание цинка зависит от его концентрации в просвете кишечника и линейно увеличивается с увеличением количества данного микроэлемента.

После поступления цинка с пищей в организм его содержание в сыворотке крови сперва нарастает, а затем снижается.

Нарушение абсорбции цинка наблюдается при заболеваниях желудочно- кишечного тракта (например, болезнь Крона) или при заболеваниях поджелудочной железы.

Распределение

Основным переносчиком цинка в плазме крови является альбумин, с ним связывается около 60–70 % цинка, поступившего в кровь. Оставшиеся 30–40 % цинка транспортируются трансферрином и альфа₂-макроглобулином. Любое состояние, которое изменяет концентрацию альбумина в сыворотке крови, может оказывать вторичное влияние на уровень цинка в сыворотке крови.

Основная часть ионов Zn²⁺ в крови находится в эритроцитах и лейкоцитах.

Результаты доклинических исследований показали, что после поступления в кровь, молекулы цинка распределяются по органам, включая печень, лёгкие и почки в течение 72 часов.

Цинк плазмы крови метаболически активен и реагирует на такие факторы, как повреждение тканей и воспаление. При воспалительном процессе уровень цинка в плазме крови снижается до 50 %.

Метаболизм

Цинк высвобождается из пищи во время её переваривания в виде свободных ионов. Свободные ионы могут соединяться с эндогенно секретируемыми лигандами перед их транспортировкой в энтероциты в двенадцатиперстной и тощей кишке.

Портальная система переносит поглощённый цинк непосредственно в печёночный кровоток, а затем он высвобождается в системный кровоток для доставки в различные ткани. Несмотря на то, что сывороточный цинк составляет всего 0,1 % от цинка всего организма, цинк из плазмы крови быстро поглощается органами и тканями и принимает участие в процессах клеточного метаболизма.

Выведение

Большая часть цинка выводится из организма через желудочно-кишечный тракт. Значительное количество цинка секретируется с желчью, при этом большая часть микроэлемента реабсорбируется в просвете кишечника.

Меньшая часть цинка выводится с мочой и потом.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При заболеваниях почек, сахарном диабете, циррозе печени наблюдается повышенная экскреция цинка с мочой.

Фавипиравир + Цинк

В сравнительном клиническом исследовании фазы I с участием здоровых добровольцев было показано отсутствие влияния цинка глюконата на фармакокинетику фавипиравира в комбинации Фавипиравир + Цинк. После однократного приёма кобинацииФавипиравир + Цинк и фавипиравира основные фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов были сходными.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) лёгкой и среднетяжёлой степени.

• Гиперчувствительность к фавипиравиру, цинку;
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• Почечная недостаточность тяжёлой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин);
• Беременность или планирование беременности;
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет.

У пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов, у пожилых пациентов, пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

Во время лечения следует избегать употребления спиртных напитков.

Беременность

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбрионов на ранней стадии и тератогенность.

Комбинация Фавипиравир + Цинк противопоказана беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении комбинации Фавипиравир + Цинк женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма препарата.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приёма препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Период грудного вскармливания

Основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

При назначении комбинации Фавипиравир + Цинк кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приёма препарата и в течение 7 дней после его окончания.

Перорально (внутрь).

Резюме нежелательных реакций

На основании данных, полученных в клиническом исследовании, комбинация Фавипиравир + Цинк имеет профиль безопасности, сходный с входящими в его состав компонентами — фавипиравир и цинк (в виде цинка глюконата).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции при приёме фавипиравира, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с гриппозной инфекцией (данные анализа в совокупности популяции, объединённой для оценки безопасности), представлены в таблице 1.

Оценка частоты возникновения нежелательных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но < 1/10); нечасто (≥1/1000, но < 1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Фавипиравир + Цинк

В клиническом исследовании комбинации Фавипиравир + Цинк нежелательными явлениями возможно или вероятно связанными с

применением препарата были диарея (1,6 %) и тошнота (0,3 %). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствуют известным нежелательным реакциям фавипиравира. Зарегистрированные нежелательные явления в группе комбинации Фавипиравир + Цинк значимо не отличались по типу и частоте от таковых, наблюдавшихся в группе сравнения и, вероятно, были связаны с течением заболевания.

Фавипиравир + Цинк

Сообщения о передозировке комбинации Фавипиравир + Цинк отсутствуют.

Цинк

Симптомы: тошнота, рвота, спазмы и боль в животе, головная боль, диарея. Лечение: принять большое количество воды, при необходимости связаться с врачом или обратиться за медицинской помощью.

Фавипиравир

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом Р450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой. Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и цитохром CYP2C8, но не индуцирует цитохром Р450.

Цинк

Соли цинка снижают всасывание тетрациклинов, меди (препарат следует применять не ранее 2 часов после приёма этих препаратов). Тиазидные диуретики усиливают выведение цинка почками. Фолиевая кислота может в небольшой степени нарушать всасывание цинка. Высокие дозы железа, пеницилламин и другие комплексообразующие средства значительно уменьшают всасывание цинка (должны применяться не ранее 2 часов после приёма этих препаратов). Комплексные препараты (например, поливитаминные препараты с минералами, содержащие цинк) — одновременное применение нескольких препаратов, содержащих цинк, может привести к высокой концентрации цинка в плазме. Диета, богатая фосфатами (например, молочные продукты), зерновые хлебобулочные изделия или овощи — ограничивают всасывание цинка путём связывания в невсасываемые комплексы; такого рода пища может приниматься не менее чем через 2 часа после применения солей цинка.

Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

При развитии нежелательных реакций необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. Поскольку в исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась гибель эмбрионов и тератогенность, комбинацию Фавипиравир + Цинк нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

Женщины, способные к деторождению

При назначении комбинации Фавипиравир + Цинк женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать, что необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнёрами во время приёма препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить приём препарата и проконсультироваться с врачом.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.