Ликсумия®
, растворРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для подкожного введения
Состав
| Раствор 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) | Раствор 0,1 мг/мл (20 мкг/доза) | |||
| Компоненты | Содержание в 1 мл | Содержание в 1 дозе | Содержание в 1 мл | Содержание в 1 дозе |
| Действующее вещество | ||||
| 0,05 мг | 0,01 мг | 0,1 мг | 0,02 мг | |
| Вспомогательные вещества | ||||
| Глицерол 85 % | 18,0 мг | 3,6 мг | 18,0 мг | 3,6 мг |
| 3,5 мг | 0,70 мг | 3,5 мг | 0,70 мг | |
| 3,0 мг | 0,60 мг | 3,0 мг | 0,60 мг | |
| 2,7 мг | 0,54 мг | 2,7 мг | 0,54 мг | |
| 1 М раствор хлористоводородной кислоты или 1 М раствор натрия гидроксида | до pH 4,5 | до pH 4,5 | до pH 4,5 | до pH 4,5 |
| до 1 мл | до 0,2 мл | до 1,0 мл | до 0,2 мл | |
Описание
Прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида — 1 (ГПП-1). Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета клетками панкреатических островков в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию.
Показана тенденция к инсулинотропной активности ликсисенатида, включая увеличение биосинтеза инсулина и стимуляцию бета-клеток панкреатических островков у животных. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счёт этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приёма пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела.
Фармакодинамические эффекты
При введении 1 раз в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа ликсисенатид улучшает гликемический контроль за счёт быстро развивающегося после его введения и продолжительного снижения концентрации глюкозы в крови после еды и натощак. Этот эффект ликсисенатида на концентрацию глюкозы в крови после еды был подтверждён в 4-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида в комбинации с метформином с применением лираглутида 1,8 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином.
Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки продемонстрировал большее снижение площади под кривой концентрации глюкозы в крови после стандартного приёма пищи (стандартный плотный завтрак), по сравнению с применением лираглутида 1,8 мг один раз в сутки. Эти наблюдения также подтвердились в 8-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида с применением лираглутида, при введении перед завтраком, в комбинации с инсулином гларгин в сочетании или без сочетания с метформином. В этом исследовании уменьшение по сравнению с исходным значением AUC0:30-4-30 ч концентрации глюкозы в крови после пробы со стандартной пищевой нагрузкой (стандартный плотный завтрак) составляло: в группе ликсисенатида -13,33 ч*ммоль/л (-240,15 ч*мг/дл), в группе лираглутида в дозе 1,2 мг -7,32 ч*ммоль/л (-131,82 ч*мг/дл) и в группе лираглутида в дозе 1,8 мг — 8,72 ч*ммоль/л (-157 ч*мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность
Влияние препарата Ликсумия® на гликемический контроль было изучено в 6-ти рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях и одном рандомизированном, открытом, контролируемом активным препаратом (эксенатидом) исследовании, в которые, в общей сложности, вошло 3825 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (ликсисенатид применялся у 2445 пациентов (48,2 % мужчин и 51,8 % женщин). 768 пациентов (447 пациентов были рандомизированы для приёма ликсисенатида) были в возрасте ≥ 65 лет и 103 пациента (57 пациентов были рандомизированы для приёма ликсисенатида) были в возрасте ≥75 лет.
Завершенные клинические исследования фазы III показали, что 90 % пациентов к концу 24- недельного периода лечения продолжали лечение препаратом Ликсумия® в поддерживающей дозе 20 мкг один раз в сутки.
Влияние на гликемический контроль
При применении препарата Ликсумия® отмечено большее, по сравнению с плацебо, снижение показателя гликозилированного гемоглобина (НbА1С) в крови (независимо от сопутствующего лечения). Кроме этого, препарат Ликсумия® при однократном введении в течение суток показал не меньшее снижение показателя НbА1С, чем эксенатид при двукратном введении в течение суток. Это влияние на снижение показателя НbА1С сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2-х лет.
Снижение показателя НbА1С было достоверным при ежедневном однократном введении препарата Ликсумия®, как утром, так и вечером.
Добавление ликсисенатида к лечению пероральными гипогликемическими препаратами
Препарат Ликсумия® в сочетании с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, или с комбинациями этих препаратов в конце 24-недельного периода лечения, по сравнению с плацебо, показал клинически и статистически значимое снижение показателя НbА1С, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды (проба со стандартной пищевой нагрузкой).
Добавление ликсисенатида к монотерапии метформином
В плацебо-контролируемых исследованиях добавление ликсисенатида к метформину приводило к снижению показателя НbА1С на 0,83 % и снижению такового на 0,42 % при добавлении плацебо. Процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7 %, составлял 43 % в группе ликсисенатида и 24 % в группе плацебо.
В контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании в конце основного 24-недельного периода лечения однократное в течение суток введение препарата Ликсумия® показало не меньшее снижение показателя НbА1С, по сравнению с двукратным в течение суток введением эксенатида (соответственно, на 0,79 % и 0,96 %,); при этом наблюдался практически одинаковый процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7 %: 48,5 % в группе ликсисенатида и 49,8 % в группе эксенатида.
Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформином
Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформином приводило к снижению показателя НbА1С на 0,85 % по сравнению с таковым при добавлении плацебо, составляющим -0,10 %. Процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7 %, составлял 36,4 % при добавлении ликсисенатида и 13,5 % при добавлении плацебо.
Добавление ликсисенатида к комбинированной терапии, включающей базальный инсулин
Препарат Ликсумия® при его совместном применении с базальным инсулином в монотерапии, или с комбинацией базального инсулина с метформином, или с комбинацией базального инсулина с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины вызывал статистически значимое снижение показателя НbА1С и концентрации глюкозы через 2 ч после стандартного приёма пищи по сравнению с плацебо. К концу основного 24-недельного периода лечения в группе препарата Ликсумия®, по сравнению с группой плацебо, наблюдалось большее снижение суточной дозы инсулина, по сравнению с его дозами до добавления к лечению препарата Ликсумия®.
При добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или в комбинации с метформином наблюдалось снижение показателя НbА1С на 0,74 % против -0,38 % при добавлении плацебо, а при добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины наблюдалось снижение показателя НbА1С на 0,77 % против -0,11% при добавлении плацебо.
Влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови натощак
В плацебо-контролируемых исследованиях средние значения снижения концентрации глюкозы в плазме крови натощак, достигаемого при лечении препаратом Ликсумия® к концу 24-недельного периода лечения, находились в диапазоне от 0,42 ммоль/л до -1,19 ммоль/л.
Влияние на постпрандиальную (после приёма пищи) концентрацию глюкозы в крови
Лечение препаратом Ликсумия®, независимо от сопутствующей терапии, приводило к статистически превосходящему эффект плацебо снижению 2-часовой постпрандиальной (определяемой через 2 ч после стандартного приёма пищи) концентрации глюкозы в крови. К концу 24- недельного периода лечения во всех исследованиях, в которых проводилось определение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови, эго снижение 2- часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови находилось в диапазоне от 4,51 ммоль/л до -7,96 ммоль/л (по сравнению значениями 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови до применения препарата Ликсумия® ) ; у 26,2%- 46,8 % пациентов наблюдались 2- часовые постпрандиальные концентрации глюкозы в крови ниже 7,8 ммоль/л.
Влияние на массу тела
Во всех контролируемых исследованиях лечение препаратом Ликсумия® в комбинации с метформином, базальным инсулином и/или пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины к концу основного 24-неделыюго периода лечения приводило к среднему снижению массы тела до — 2,96 кг, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2-х лет.
Снижение массы тела не зависело от возникновения тошноты и рвоты.
Влияние на функцию бета-клеток панкреатических островков
Препарат Ликсумия® улучшает функцию бета-клеток панкреатических островков, определяемую с помощью гомеостатической модели для оценки функции бета-клеток (НОМА-β).
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 20) после однократного введения препарата Ликсумия® было продемонстрировано восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы.
Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС)
В плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы не наблюдалось увеличения средних значений ЧСС.
В 4-недельном клиническом исследовании, по сравнению с лираглутидом в группе ликсисенатида (20 мкг 1 раз в сутки), ЧСС уменьшалось в среднем на 3,6 удара в минуту, а в группе лираглутида (1,8 мг 1 раз в сутки) ЧСС уменьшалось на 5,3 удара в минуту.
Влияние на артериальное давление (АД)
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы наблюдалось снижение средних значений систолического и диастолического АД на 2,1 мм рт. ст. и на 1,5мм рт. ст., соответственно.
Фармакокинетика
Абсорбция
После подкожного введения ликсисенатида пациентам с сахарным диабетом 2 типа скорость его абсорбции является высокой и не зависит от введённой дозы. Независимо от дозы и того, вводился ли ликсисенатид однократно или ежедневно многократно, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа медиана времени достижения максимальной концентрации ликсисенатида в крови (tmax) составляет 1–3,5 ч. Отсутствуют клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида, когда он вводится подкожно в область живота, область бедра или область плеча.
Распределение
Ликсисенатид имеет умеренную степень связи с белками крови у человека (55 %). Независимо от вводимой дозы, объём распределения после подкожного введения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа составляет 90-140 л после однократного введения и 90–120 л при повторном введении (в состоянии достижения равновесной концентрации ликсисенатида в крови).
Метаболизм
Как пептид, ликсисенатид выводится с помощью гломерулярной фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и метаболической деградацией, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вовлекаются в белковый обмен.
Выведение
После повторного введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа среднее значение периода полувыведения (t1/2) обычно находилось в диапазоне 1,5–4,5 ч, и среднее значение клиренса находилось в диапазоне 20-67 л/ч (в состоянии достижения равновесной концентрации ликсисенатида в крови).
Особые группы пациентов
Половая принадлежность
По данным анализа популяционных фармакокинетических данных половая принадлежность не влияет на фармакокинетику ликсисенатида.
Пациенты пожилого возраста
По данным анализа популяционных фармакокинетических показателей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и анализа фармакокинетических исследований, проведённых у лиц пожилого возраста без сахарного диабета, возраст не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида.
Этническая принадлежность
По данным фармакокинетических исследований, проведённых у лиц европеоидной расы, японцев и китайцев, этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику ликсисенатида.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Так как ликсисенатид выводится, главным образом, почками, не проводилось никаких фармакокинетических исследований у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.
Пациенты с почечной недостаточностью
Не наблюдалось значимых различий в средних значениях клиренса, максимальной концентрации в крови (Сmax) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) ликсисенатида при нормальной функции почек и при почечной недостаточности лёгкой степени. При увеличении степени тяжести недостаточности средние значения Сmax и AUC увеличивались.
Показания
Сахарный диабет 2 типа у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией.
Препарат Ликсумия® показан в комбинации со следующими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами:
- метформином,
- пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины,
- комбинацией этих лекарственных средств.
Препарат Ликсумия® показан в комбинации с базальным инсулином:
- в монотерапии,
- в комбинации с метформином,
- в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Сахарный диабет 1 типа.
- Диабетический кетоацидоз.
- Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез.
- Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
- Дети и подростки до 18 лет.
С осторожностью
При панкреатите в анамнезе.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Ликсумия® у беременных женщин. Исследования, проведённые у животных, продемонстрировали эмбрио- и фетотоксическое действие. Потенциальный риск применения препарата Ликсумия® во время беременности у человека неизвестен. Применение препарата Ликсумия® во время беременности противопоказано. Во время беременности рекомендуется применение инсулина. Если пациентка планирует беременность, или у неё диагностирована беременность, лечение препаратом Ликсумия® следует прекратить.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли ликсисенатид в грудное молоко. Применение препарата Ликсумия® противопоказано во время периода грудного вскармливания (в связи с отсутствием опыта применения).
Способ применения и дозы
Дозы
Начальная доза составляет 10 мкг препарата Ликсумия® один раз в сутки в течение 14 дней.
Затем доза препарата Ликсумия® должна быть увеличена до 20 мкг один раз в сутки. Эта доза является поддерживающей.
Когда препарат Ликсумия® добавляется к уже проводимой терапии метформином, приём метформина может быть продолжен без изменения его дозы.
Когда препарат Ликсумия® добавляется к уже проводимой терапии пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или к терапии комбинацией перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины и базального инсулина, для уменьшения риска развития гипогликемии можно рассмотреть вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина (см. раздел «Особые указания»).
Применение препарата Ликсумия® не требует специального мониторинга концентрации глюкозы в крови. Однако при применении его в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином может потребоваться мониторинг концентрации глюкозы в крови или самоконтроль (контроль самим пациентом) концентрации глюкозы в крови для коррекции дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина.
Особые группы пациентов
Дети и подростки моложе 18 лет
В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата Ликсумия® у пациентов моложе 18 лет не изучена.
Лица пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин).
Отсутствует терапевтический опыт применения препарата Ликсумия® у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности, в связи с чем применение препарата Ликсумия® у этой группы пациентов противопоказано.
Способ применения
Препарат Ликсумия® вводится 1 раз в сутки в пределах 1 ч до первого в течение дня приёма пищи или в пределах 1 ч до вечернего приёма пищи. В случае пропуска введения очередной дозы, её следует ввести в пределах 1 ч до следующего приёма пищи.
Препарат Ликсумия® вводится подкожно в область бедра, брюшной стенки или плеча. Препарат Ликсумия® нельзя вводить внутривенно и внутримышечно.
До использования шприц-ручка Ликсумия® должна храниться в холодильнике при температуре 2–8 °C в своей упаковке для того, чтобы защитить её от воздействия света. После первого использования шприц-ручка Ликсумия® должна храниться при температуре не выше 30 °C. После каждого использования шприц-ручку Ликсумия® следует закрывать колпачком для того, чтобы защитить её от воздействия света. Шприц-ручку Ликсумия® не следует хранить с присоединенной иглой. Не использовать шприц-ручку Ликсумия®, если она была заморожена.
Шприц-ручка Ликсумия® подлежит утилизации через 14 дней.
Более подробную информацию по проведению инъекций с помощью шприц-ручки Ликсумия® см. ниже в разделе "Описание шприц-ручек Ликсумия® и инструкция по их использованию".
Побочное действие
Частота возникновения нежелательных реакций (HP) определялась следующим образом: очень часто: ≥ 10 %; часто: ≥ 1% — < 10%; нечасто: ≥ 10 % — <1 %; редко: ≥ 0,01 % — < 0,1 %; очень редко: < 0,01%.
В 8-ми крупных плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследованиях III фазы более 2600 пациентов получали препарат Ликсумия® в монотерапии или в комбинации с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины (в сочетании с метформином или без сочетания с метформином) или базальным инсулином (в сочетании с метформином, или без сочетания с метформином, или в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, или без сочетания с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины).
Наиболее частыми HP, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были тошнота и рвота. Эти реакции были, главным образом, слабовыраженными и преходящими.
Ниже представлены HP, сообщения о которых поступали из плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследований III фазы, которые за весь период лечения (включая период, превышающий основной 24-недельный период лечения в исследованиях, в которых лечение проводилось в общей сложности ≥ 76 недель) возникали с частотой > 5 % (если их частота была выше у пациентов, принимавших препарат Ликсумия®, по сравнению с пациентами, принимавшими все другие препараты сравнения, включая плацебо); а также с частотой ≥ 1 % у пациентов в группе препарата Ликсумия®, если их частота более чем в 2 раза превышала частоту возникновения этой HP у пациентов, получавших любой из препаратов сравнения (включая плацебо).
Инфекционные и паразитарные заболевания
ЧастоГрипп, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Нарушения обмена веществ и питания
Очень частоГипогликемия, протекающая с клинической симптоматикой (когда препарат Ликсумия® применяется в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и/или базальным инсулином).
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль.ЧастоГоловокружение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частоТошнота, рвота, диарея.ЧастоДиспепсия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
ЧастоБоли в спине.
Гипогликемия
У пациентов, получающих препарат Ликсумия® в монотерапии или в комбинации с метформином, гипогликемия с клиническими проявлениями развивалась часто, а её частота у пациентов, которым вводился препарат Ликсумия®, была подобной таковой при введении плацебо во время всего периода лечения.
У пациентов, которым вводился препарат Ликсумия® в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином, частота развития гипогликемии, протекающей с клинической симптоматикой, была очень частой.
Во время всего периода лечения препаратом Ликсумия® частота возникновения протекающей с клинической симптоматикой гипогликемии была незначительно выше, чем при применении плацебо, когда препарат Ликсумия® применялся в комбинации:
- с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и метформином,
- с монотерапией базальным инсулином,
- с комбинацией базального инсулина и метформина.
За время всего периода лечения, когда препарат Ликсумия® применялся в сочетании с монотерапией пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 22,7 % пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия®, и у 15,2 % у пациентов, получавших плацебо. Когда препарат Ликсумия® применялся в тройной комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и базальным инсулином, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 47,2 % пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и у 21,6 % пациентов, получавших плацебо.
В целом за весь период приёма препарата в контролируемых клинических исследованиях III фазы частота возникновения тяжёлой гипогликемии с клиническими проявлениями соответствовала градации «нечасто» (у 0,4 % у пациентов, получавших препарат Ликсумия®, и у 0,2 % у пациентов, получавших плацебо).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота и рвота были наиболее часто встречающимися HP, о которых сообщалось в течение основного 24-недельного периода лечения. Частота возникновения тошноты была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия (26,1 %), чем у пациентов, получавших плацебо (6,2 %). Частота возникновения рвоты также была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия® (10,5 %), чем у пациентов, получавших плацебо (1,8 %). Эти HP были, главным образом, слабовыраженными и преходящими и возникали в течение первых 3-х недель после начала лечения. В течение последующих недель они постепенно уменьшались.
У пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия®, частота возникновения тошноты была ниже (24,5 %), чем у пациентов, получавших лечение эксенатидом 2 раза в сутки (35,1 %), а частота других HP со стороны желудочно-кишечного тракта в обеих группах лечения была одинаковой.
Реакции в месте введения
Реакции в месте введения в течение 24-недельного периода лечения наблюдались у 3,9 % пациентов, получавших препарат Ликсумия®, в то время как у пациентов, получавших плацебо, они наблюдались с частотой 1,4 %. Большинство реакций были слабовыраженными по интенсивности и обычно не приводили к прекращению лечения.
Иммуногенность
В связи с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих белки или пептиды, после лечения препаратом Ликсумия® у пациентов возможно образование антител к ликсисенатиду. В конце 24-недельного периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у 69,4 % пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, имелись положительные результаты исследования на наличие антител к ликсисенатиду. Однако изменение показателя HbA1C, по сравнению с таковым до применения ликсисенатида, было одинаковым, вне зависимости от положительного или отрицательного результата анализа на наличие антител к ликсисенатиду. Из получавших лечение ликсисенатидом пациентов, у которых определялся показатель HbA1C, у 79,3 % имелся отрицательный результат анализа на наличие антител к ликсисенатиду или титр антител к ликсисенатиду был ниже нижней границы возможности его количественного определения, а у остальных 20,7 % пациентов имелись количественно определяемые титры антител к ликсисенатиду.
Не наблюдалось каких-либо различий в общем профиле безопасности у пациентов в зависимости от статуса антител к ликсисенатиду, за исключением увеличения частоты реакций в месте введения у антитело-позитивных пациентов. Большинство реакций в месте введения были слабовыраженными, независимо от наличия или отсутствия антител к ликсисенатиду.
Отсутствовала перекрёстная иммунологическая реактивность с нативным глюкагоном или эндогенным ГПП-1.
Аллергические реакции
Аллергические реакции, возможно связанные с применением ликсисенатида (такие как анафилактические реакции, ангионевротический отёк и крапивница) в течение основного 24-недельного периода лечения, наблюдались у 0,4 % пациентов, получавших препарат Ликсумия®, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов в группе плацебо.
Преждевременное прекращение применения препарата
Частота прекращения лечения препаратом из-за возникновения нежелательных реакций составляла 7,4 % в группе препарата Ликсумия® и 3,2 % в группе плацебо. Наиболее частыми HP, приводящими к отмене лечения в группе препарата Ликсумия®, были тошнота (3,1 %) и рвота (1,2 %).
Передозировка
Симптомы передозировки
Во время 13-недельного клинического исследования пациентам с сахарным диабетом 2 типа вводились дозы ликсисенатида до 30 мкг 2 раза в сутки. Эти дозы хорошо переносились, наблюдалось только увеличение частоты возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Лечение
В случае передозировки, в зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента, следует проводить соответствующее поддерживающее лечение, а доза препарата Ликсумия® должна быть снижена до предписанной дозы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450. В in vitro исследованиях, проведённых у человека, ликсисенатид не нарушал активности протестированных изоферментов цитохрома P450 или транспортёров. Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может повлиять на скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Для принимаемых внутрь лекарственных препаратов, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, пациентам следует рекомендовать принимать эти лекарственные препараты, как минимум, за 1 ч до или спустя 11 ч после инъекции ликсисенатида.
Парацетамол
После однократного приёма парацетамола в дозе 1000 мг, AUC и tl/2 парацетамола не изменялись, независимо от времени его приёма (до или после инъекции ликсисенатида). При приёме через 1 ч или 4 ч после инъекции 10 мкг ликсисенатида Сmах парацетамола снижалась на 29 % и 31 %, соответственно, а медиана tmax увеличивалось на 4,5 ч и 2 ч, соответственно. Исходя из этих данных, не требуется коррекции дозы парацетамола при его применении совместно с ликсисенатидом.
Пероральные контрацептивные лекарственные средства
После однократного приёма внутрь перорального контрацептивного лекарственного препарата (этинилэстрадиол 0,03 мг/левоноргестрел 0,15 мг) за 1 ч до или спустя 11 ч после подкожной инъекции ликсисенатида Cmax, AUC, tl/2 и tmax этинилэстрадиола и левоноргестрела не изменялись. Приём внутрь этинилэстрадиола и левоноргестрела через 1 ч или 4 ч после подкожной инъекции ликсисенатида не оказывал влияния на их AUC и tl/2, в то время как Сmax этинилэстрадиола снижалась на 52 % (при приёме через 1 ч) и 39 % (при приёме через 4 ч), а Сmax левоногестрела снижалась на 46 % (при приёме через 1 ч) и 20 % (при приёме через 4 ч), а также медиана tmax увеличивалась на 2-4 ч.
Снижение Сmax имеет ограниченное клиническое значение, и не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивных препаратов.
Аторвастатин
При одновременном применении утром ликсисенатида и аторвастатина в дозе 40 мг системная экспозиция аторвастатина не изменялась, его Сmax незначительно снижалась, а tmax увеличивалось на 1,5-4 ч.
Если аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид утром, то не наблюдалось увеличения tmax, но AUC и Сmax увеличивались на 27 % и 66 %, соответственно.
Эти изменения не были клинически значимыми, и поэтому не требуется коррекции дозы аторвастатина при его совместном применении с ликсисенатидом.
Варфарин
После одновременного применения варфарина 25 мг и ликсисенатида не наблюдалось влияния на AUC или МНО (международное нормализованное отношение), в то время как tmax увеличивалось до 7 ч.
Исходя из этих данных, не требуется коррекции дозы варфарина при его совместном применении с ликсисенатидом.
Дигоксин
После одновременного применения ликсисенатида и дигоксина в дозе 0,25 мг AUC дигоксина не изменялась, tmax увеличивалось на 1,5 ч и Сmax уменьшалось на 26 %.
Исходя из этих данных, не требуется коррекции дозы дигоксина при его совместном применении с ликсисенатидом.
Рамиприл
После одновременного применения ликсисенатида и рамиприла в дозе 5 мг в течение 7 дней AUC рамиприла увеличивалась на 21 %, в то время как Сmax снижалась на 63 %. AUC и Сmax активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. tmax рамиприла и рамиприлата увеличивалось приблизительно на 2,5 ч.
Исходя из этих данных, не требуется коррекции дозы рамиприла при его совместном применении с ликсисенатидом.
Особые указания
Применение при сахарном диабете 1 типа
Отсутствует терапевтический опыт применения препарата Ликсумия® у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, и его применение у таких пациентов противопоказано. Применение препарата Ликсумия® при диабетическом кетоацидозе противопоказано.
Риск панкреатита
Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Характерным симптомом острого панкреатита являются длительно сохраняющиеся сильные боли в животе. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить лечение препаратом Ликсумия® ; при подтверждении диагноза острого панкреатита возобновлять лечение препаратом Ликсумия® нельзя. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Применение при тяжёлом гастропарезе
Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может ассоциироваться с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение препарата Ликсумия у пациентов с тяжёлыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез, до настоящего времени не изучалось, и поэтому у таких пациентов применение препарата Ликсумия® противопоказано.
Риск развития гипогликемии
Пациенты, получающие лечение препаратом Ликсумия® в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или с комбинацией базального инсулина и перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. Для уменьшения риска развития гипогликемии может быть рассмотрен вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
При применении препарата в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином пациенты должны быть информированы о необходимости соблюдения мер предосторожности для предупреждения возникновения гипогликемии во время управления транспортными средствами или при занятии другими потенциально опасными видами деятельности.Форма выпуска
Раствор для подкожного введения 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 0,1 мг/мл (20 мкг/доза).
По 3 мл препарата в картридж из бесцветного стекла (тип I). Картридж укупорен с одной стороны пробкой (ламинат из синтетической изопреновой резины и бромбутиловой резины), обжатой алюминиевым колпачком, с другой стороны закрыт притертым поршнем из бромбутиловой резины. Картридж вмонтирован в одноразовую шприц-ручку.
Для раствора 0,05 мг/мл (10 мкг/доза): по 1 шприц-ручке вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, снабжённую фиксатором.
Для раствора 0,1 мг/мл (20 мкг/доза): по 1, 2 или 6 шприц-ручек вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, снабжённую фиксатором.
Комплект: по 1 шприц-ручке с раствором 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 1 шприц-ручке с раствором 0,1 мг/мл (20 мкг/доза) вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, снабжённую фиксатором.
Хранение
Хранить в защищённом от света месте при температуре от 2 °C до 8 °C.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Sanofi-Aventis Deutschland, GmbH, Германия