Мабтера^®

раствор для подкожного введения

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: ритуксимаб — 120 мг;

вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) — 2000 ЕД, L-гистидин — 0,53 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 3,46 мг, α,α-трегалозы дигидрат — 79,22 мг, L-метионин — 1,49 мг, полисорбат 80 — 0,60 мг, вода для инъекций до 1 мл.

1 флакон содержит 1600 мг ритуксимаба.

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Применяется у пациентов по следующим показаниям, в том числе у пациентов с затруднённым венозным доступом, после внутривенного введения первой дозы препарата в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий".

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому вспомогательному веществу препарата или к белкам мыши в анамнезе.

Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация лёгких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Фертильность

Доклинических исследований фертильности не проводилось.

Контрацепция

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера^® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорождённых при назначении препарата Мабтера^® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорождённых, матери которых получали препарат Мабтера^® во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" не следует назначать беременным женщинам.

Поскольку препарат Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу, женщины, которые забеременели на фоне лечения, должны прекратить терапию препаратом во избежание потенциального риска развития эмбриофетальной токсичности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Подкожно.

Перед применением препарата Мабтера^® следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата ("концентрат для приготовления раствора для инфузий" или "раствор для подкожного введения") и дозировка соответствуют назначенным пациенту.

Препарат Мабтера^®, раствор для подкожного введения, 1600 мг предназначен только для терапии хронического лимфолейкоза.

Препарат Мабтера^® всегда вводят только при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий под тщательным наблюдением онколога или гематолога.

Препарат Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" не предназначен для в/в введения!

Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением препарата для предотвращения возможной закупорки иглы.

Препарат Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" следует вводить п/к только в переднюю брюшную стенку. Данные об опыте введения препарата в какие-либо иные зоны отсутствуют. Не следует вводить лекарственный препарат в гематомы, места с уплотнениями, повышенной чувствительностью, покраснениями, в родимые пятна, ткани рубцов.

Подкожные инъекции препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения", 1600 мг проводят приблизительно в течение 7 минут.

В случае прерывания инъекции её можно возобновить в том же самом месте или, при необходимости, изменить место инъекции.

Препарат Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, по возможности, следует вводить в разные места.

Премедикация и профилактические средства

Перед каждым применением препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол/ацетаминофен; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Если препарат Мабтера^® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 тыс/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии препарата Мабтера^® с целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз

Первую дозу ритуксимаба/препарата Мабтера^® все пациенты должны получить путём в/в введения препарата в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий"!

Риск развития инфузионных реакций и/или реакций, связанных с введением препарата, наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Применение ритуксимаба/ препарата Мабтера^® в лекарственной форме для внутривенного введения в первом цикле терапии позволяет контролировать инфузионные реакции и/или реакции, связанные с введением препарата, путём замедления или прерывания инфузии.

Препарат Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" необходимо применять только во втором и/или последующих циклах терапии!

Первое введение: лекарственная форма "концентрат для приготовления раствора для инфузий"

Первую дозу ритуксимаба/препарата Мабтера^® (375 мг/м²) необходимо вводить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий". Для в/в введения следует использовать ритуксимаб/препарат Мабтера^® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий" (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению). Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем её можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие введения: лекарственная форма "раствор для подкожного введения"

Пациенты, которые не смогли получить полную дозу ритуксимаба/препарата Мабтера^® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий", в последующих циклах должны продолжать получать ритуксимаб/препарат Мабтера^® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, до тех пор пока не будет введена полная доза ритуксимаба/препарата Мабтера^® в/в.

Пациенты, получившие полную дозу ритуксимаба/препарата Мабтера^® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий", могут получать вторую или последующие дозы препарата Мабтера^® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения. Более подробная информация представлена в разделе «Особые указания».

Рекомендуемый режим дозирования препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" в комбинации с химиотерапией составляет 1600 мг (фиксированная доза вне зависимости от площади поверхности тела) в 1-й день каждого цикла химиотерапии в течение 5 циклов (1 цикл терапии ритуксимабом/препаратом Мабтера^® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, и 5 циклов терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения; всего 6 циклов). Химиотерапию следует проводить после введения препарата Мабтера^®.

Коррекция дозы в ходе терапии

Не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера^®.

Если Мабтера^® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Дозирование в особых случаях

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Мабтера^® у детей и подростков (<18 лет) не установлена.

Пожилой возраст

У пациентов ≥65 лет коррекции дозы не требуется.

Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц

После забора раствора в шприц препарат Мабтера^®, раствор для подкожного введения, физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 °С или 8 ч при температуре 30 °С и дневном рассеянном свете. Из соображений микробиологической безопасности препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя и не должны превышать 48 ч при температуре от 2 до 8 °С или 8 ч при температуре 30 °С и дневном рассеянном свете — при условии, что приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥10 %, часто ≥1 % — <10 %, нечасто ≥0,1 % — <1 %.

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Профиль безопасности препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" сопоставим с профилем безопасности препарата Мабтера^® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий".

При п/к введении местные реакции со стороны кожи, включая реакции в месте введения, наблюдались очень часто (у 23 % пациентов с неходжкинской лимфомой и у 42 % пациентов с хроническим лимфолейкозом). Чаще всего местные реакции со стороны кожи у пациентов с неходжкинской лимфомой включали эритему (13 %), боль (8 %), отёчность (4 %), а у пациентов с хроническим лимфолейкозом — эритему (26 %), боль (16 %), припухлость (5 %). В большинстве случаев явления были лёгкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента с неходжкинской лимфомой и двух пациентов с хроническим лимфолейкозом, у которых отмечались местные реакции со стороны кожи 3 степени тяжести (сыпь и эритема, боль, припухлость, соответственно).

Местные реакции со стороны кожи любой степени тяжести при введении препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" чаще всего возникали при первом введении препарата подкожно (цикл 2), затем при втором введении, частота возникновения снижалась с последующими инъекциями.

Случаев анафилаксии и тяжёлых реакций гиперчувствительности, синдрома высвобождения цитокинов или синдрома лизиса опухоли при применении препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" в клинических исследованиях не наблюдалось.

Реакции, наблюдавшиеся при в/в введении препарата Мабтера^® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий"

Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свёртываемости крови, транзиторная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции лёгких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отёк; часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отёки, отёки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, «приливы», слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, тревога, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).

* частота указана только для побочных реакций ≥ 3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме и фолликулярной лимфоме, СVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон) при фолликулярной лимфоме и FC (флударабин, циклофосфамид) при ранее нелеченом или рецидивирующем/ химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжёлые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита B и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид).

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции лёгких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, лёгочная инфекция, слизистые выделения из носа, отёк лёгких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в том числе тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, гриппоподобное заболевание, отёк нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, пирексия, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Реакции, связанные с введением препарата

Монотерапия препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель)

Более чем у 50 % пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, утомляемость, одышку, тошноту, «приливы», понижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отёк гортани (ангионевротический отёк), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) при неходжкинской лимфоме; R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12 % больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом, и к 8 циклу химиотерапии частота инфузионных реакций составляла менее 1 %. Инфузионные реакции, дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения), включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию и признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отёк лёгких и острую обратимую тромбоцитопению.

Мабтера^® в лекарственной форме для п/к введения

Риск развития острых реакций, связанных с введением препарата при использовании лекарственной формы для подкожного введения, оценивали в трёх клинических исследованиях.

В одном исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжёлые реакции, связанные с введением препарата, не зарегистрированы.

В другом исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжёлые реакции, связанные с введением препарата (≥3 степени тяжести), были зарегистрированы у двух пациентов (1 %) после п/к введения препарата и включали сыпь в месте инъекции и сухость во рту 3 степени тяжести.

В исследовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом тяжёлые реакции, связанные с введением препарата (≥3 степени тяжести), были зарегистрированы у четырёх пациентов (5 %) после п/к введения препарата (тромбоцитопения 4 степени тяжести и тревожность, эритема в месте инъекции и крапивница 3 степени тяжести).

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель)

Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения вызывает истощение пула В-клеток у 70–80 % больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции неуточнённой этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3 % пациентов. Тяжёлые инфекции (3 или 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9 % пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 и 4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В- крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения по схеме R- CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3 % в группе R-CVP). Серьёзные инфекции наблюдались у 4,3 % пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55,4 %. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5 %. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счёт более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5 %. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4,5 %.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита B (реактивация вируса гепатита B и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R-FC составила 2 %.

Со стороны системы крови

Монотерапия препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель)

Тяжёлая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7 % больных, тяжёлая нейтропения — у 4,2 % больных, анемия тяжёлой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1 % больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5 % больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10 % пациентов, получавших препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения. Частота возникновения тромбоцитопении (3 и 4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения была низкой и составила <1 %.

Приблизительно 50 % пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжёлая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией, лейкопения и нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжёлой лейкопении составила 88 % у пациентов, получавших R-CHOP, и 23 % у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжёлой нейтропении составила 24 % в группе R-CVP, 97 % в группе R-CHOP и 30 % в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом и у ранее нелеченных пациентов после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжёлая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии или тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4 % пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7 % пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12 % пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11 % пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтеуа^® в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8 %.

Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения и не получавших его. Серьёзные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1 % больных, не получавших препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения, и у 3 % больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1 %, инфаркт миокарда у 1 %, левожелудочковая недостаточность у <1 %, ишемия миокарда у <1 %).

Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В- крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, и составила 6.9 %. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4 % в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4 % в группе R-FC).

Нервная система

Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2 %) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4 % в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3 % в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения. У 60 % пациентов, получавших препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36 % пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (≥65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий" при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжёлые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и лёгочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны лёгких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь лёгких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и её придатков: редко — тяжёлые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без неё (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения.

У больных, получавших препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РЯЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вируса гепатита B (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжёлые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались фатальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжёлых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML) и вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с фатальным исходом) при комбинации препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последней инфузии препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Зарегистрированы 3 эпизода случайной передозировки при в/в введении дозы 2780 мг препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения", не сопровождавшиеся какими-либо последствиями. В случае передозировки препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" или медицинской ошибки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента.

В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера^® ограничены.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера^® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий", флударабина или циклофосфамида фармакокинетические показатели перечисленных препаратов не изменяются.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск развития аллергических реакций.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера^®), дозировку и номер серии.

Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера^®.

Препарат Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" всегда вводят только подкожно, под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Реакции, связанные с введением препарата

К реакциям, связанным с введением препарата, относятся нежелательные явления, которые произошли в течение 24 ч после введения исследуемого препарата и расцененные как связанные с препаратом Мабтера^®.

При применении препарата Мабтера^® наблюдалось развитие реакций, связанных с введением препарата, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов трудно отличить от острых реакций гиперчувствительности.

При применении препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" местные реакции со стороны кожи (в том числе реакции в месте введения) в большинстве случаев были лёгкой или умеренной степени тяжести и не требовали какой- либо терапии. Такие реакции могут развиться в любой момент в ходе терапии и включают боль, припухлость, уплотнение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь. Некоторые реакции возникали более чем через 24 часа после введения препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения".

Первое введение ритуксимаба/препарата Мабтера^® следует проводить в виде в/в инфузии (лекарственная форма "концентрат для приготовления раствора для инфузий"), что позволяет эффективно контролировать возможные реакции, связанные с введением препарата, путём замедления или прерывания инфузии. Риск развития таких реакций наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Препарат в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" необходимо применять, начиная не ранее чем со второго цикла. Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата при в/в введении, в следующих циклах должны продолжать получать препарат в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, до тех пор пока не будет введена полная доза ритуксимаба/препарата Мабтера^® в/в. Пациенты, получившие полную дозу препарата при в/в введении, могут получать вторую или последующие дозы препарата Мабтера^® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.

Перед каждым применением препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол/ацетаминофен; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Мабтера^® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

После п/к инъекции препарата Мабтера^® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" пациентов следует наблюдать на протяжении не менее 15 мин. Пациентам с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности может потребоваться более продолжительный период наблюдения.

Следует проинформировать пациентов о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения симптомов тяжёлых реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов после применения препарата Мабтера^® вне зависимости от времени их возникновения.

В период пострегистрационного применения препарата Мабтера^® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, сообщалось о фатальных инфузионных реакциях. Тяжёлые инфузионные реакции обычно начинали развиваться в пределах 30 мин -2ч после начала первой в/в инфузии препарата Мабтера^®, к характерным симптомам относятся симптомы со стороны лёгких, лихорадка, озноб, дрожь, понижение артериального давления, крапивница, ангионевротический отёк и другие, а также в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли. В случае развития инфузионных реакций следует прервать введение препарата Мабтера^® и назначить медикаментозную терапию (в/в введение 0,9 % раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола/ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50 % от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). В большинстве случаев развития инфузионных реакций, не угрожающих жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжёлых инфузионных реакций.

При в/в введении белковых препаратов описаны случаи развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности. При применении препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения необходимо иметь средства для их купирования: адреналину антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны лёгких

Гипоксия, лёгочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжёлый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с лёгочной симптоматикой или другими тяжёлыми реакциями, связанными с введением препарата, следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов.

Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в лёгких или отёком лёгких, часто проявляется в первые 1 -2 ч после начала первой инфузии.

При развитии тяжёлых реакций со стороны лёгких инфузию препарата Мабтера^® следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения лёгочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли

Мабтера^® опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблюдался после первой внутривенной инфузии препарата Мабтера^® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов.

Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), пациенты с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжёлых реакций, связанных с введением препарата, может быть особенно высок, препарат Мабтера^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы

В процессе применения препарата Мабтера^® требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечнососудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до применения препарата Мабтера^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови

Хотя монотерапия препаратом Мабтера^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения, применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчёт количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции

Препарат Мабтера^® не следует назначать пациентам с тяжёлой острой инфекцией.

Гепатит В

При назначении препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита B или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Мабтера^® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов для скрининга включает определение статуса HBsAg и НВсАЬ, в соответствии с местными рекомендациями могут быть добавлены и другие маркеры. Препарат Мабтера^® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В.

Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера^®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML)

При применении препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции

Зарегистрированы случаи развития таких тяжёлых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера^® следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL- гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в применения (16 % против 81 % и 4 % против 76 % (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера^® в лекарственной форме для в/в применения (при сравнении с титром антител до лечения).

Особые группы пациентов

Применение у пациентов детского возраста

Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста не установлены. При применении препарата Мабтера^® у пациентов детского возраста наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжёлой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.

Применение у пациентов пожилого возраста

Безопасность и эффективность препарата Мабтера^® у пациентов пожилого возраста не установлены.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность препарата Мабтера^® у пациентов с нарушением функции почек не установлены.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность препарата Мабтера^® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

При п/к введении препарата Мабтера^® могут использоваться полипропиленовые или пол и карбонатные шприцы, двухконцевые и инъекционные иглы из нержавеющей стали в силу совместимости материала с препаратом.

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищённый от проколов контейнер (ёмкость). Утилизацию препарата Мабтера^® и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Влияет ли препарат Мабтера^® на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Раствор для подкожного введения, 1600 мг/13,4 мл.

Хранить при температуре 2-8 °С, в картонной пачке для защиты от света.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года 6 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария