Мирцера^®

раствор для внутривенного и подкожного введения

Один флакон (1 мл) содержит:

активное вещество: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 50 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 600 мкг, 1000 мкг;

вспомогательные вещества: L-метионин — 1.49 мг, натрия сульфат безводный — 5.68 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат — 1.38 мг, маннитол — 30.00 мг, полоксамер 188-0.10 мг, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида (q.s. до pH 6,2), вода для инъекций.

Один шприц-тюбик (0.3 мл) содержит:

активное вещество: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 75 мкг, 100 мкг, 120 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 250 мкг

вспомогательные вещества: L-метионин — 0,447 мг, натрия сульфат безводный — 1,704 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат — 0,414 мг, маннитол — 9,000 мг, полоксамер 188 — 0,030 мг, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида (q.s. до pH 6,2), вода для инъекций.

Один шприц-тюбик (0,6 мл) содержит:

активное вещество: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 360 мкг, 400 мкг, 600 мкг, 800 мкг

вспомогательные вещества: L-метионин — 0,894 мг, натрия сульфат безводный — 3,408 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат — 0,828 мг, маннитол — 18,000 мг, полоксамер 188 — 0,060 мг, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида (q.s. до pH 6,2), вода для инъекций.

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Фармакодинамика

Препарат Мирцера — химически синтезированный представитель нового класса активаторов рецепторов эритропоэтина длительного действия. Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета является ковалентным конъюгантом белка, полученного методом рекомбинантной ДНК, и линейного метоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ). Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета отличается от эритропоэтина наличием амидной связи между N-концевой аминогруппой или s-аминогруппой лизина, преимущественно Lys52 и Lys45, и метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой. Молекулярная масса метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета составляет примерно 60 кДа, включая 30 кДа молекулярную массу ПЭГ.

Препарат Мирцера^® обладает отличной от эритропоэтина активностью на уровне рецептора и характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора, сниженной специфической активностью in vitro и повышенной активностью in vivo, а также увеличенным периодом полувыведения, что позволяет вводить пререпарат Мирцера^® 1 раз в месяц.

Механизм действия

Препарат Мирцера^® стимулирует эритропоэз при взаимодействии с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках-предшественниках костного мозга.

Являясь основным фактором роста, необходимым для созревания эритроцитов, естественный эритропоэтин вырабатывается почками и высвобождается в кровяное русло в ответ на гипоксию. В ответ на гипоксию эритропоэтин взаимодействует с клетками-предшественниками эритроцитов и приводит к повышению образования эритроцитов.

Клиническая эффективность

Коррекция анемии отмечена у 97.5 % и 94,1 % пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), не находящихся на диализе, при терапии препаратом Мирцера^® 1 раз в 2 недели и 1 раз в месяц, соответственно. В первые 8 недель терапии гемоглобин (Hb) превышал 130 г/л у 11,4 % пациентов, получавших препарат Мирцера^® 1 раз в 2 недели, и у 34 % пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа, и превышал 120 г/л у 25,8 % пациентов, получавших препарат Мирцера 1 раз в месяц, и у 47,7 % пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа. У 93,3 % пациентов с ХБП, находящихся на диализе, при терапии препаратом Мирцера^® отмечена коррекция анемии. У пациентов, находящихся на диализе, при переводе с терапии дарбэпоэтином альфа или эпоэтином на терапию препаратом Мирцера^® сохраняется стабильный целевой Hb.

В группе поддерживающей терапии препаратом Мирцера, 1 раз в месяц, доля пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, с ответом на терапию была значительно выше по сравнению с группой поддерживающей терапии дарбэпоэтином альфа, 1 раз в месяц (p < 0,0001).

Фармакокинетика

Фармакокинетические и фармакологические параметры позволяют вводить препарат Мирцера^® 1 раз месяц в связи с увеличенным периодом полувыведения.

Период полувыведения (T_½) после внутривенного (в/в) введения препарата Мирцера^® в 15–20 раз продолжительнее, чем при введении рекомбинантного человеческого эритропоэтана.

Фармакокинетические параметры препарата изучались у здоровых добровольцев и у пациентов с анемией и ХБП, находящихся и не находящихся на диализе.

У пациентов с ХБП клиренс и объём распределения метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета не зависят от дозы.

Фармакокинетика препарата Мирцера^® изучалась у пациентов с ХБП после однократного введения на 9 неделе и 19 или 21 неделе. Многократное введение не влияет на клиренс, объём распределения и биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета.

Введение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета 1 раз в 4 недели пациентам с ХБП не приводит к значимой кумуляции препарата, коэффициент кумуляции равен 1,03 при введении 1 раз в 4 недели. Коэффициент кумуляции при введении 1 раз в 2 недели равен 1,12. Результаты сравнения сывороточных концентрации метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета до и после проведения гемодиализа у пациентов с ХБП показали, что гемодиализ не оказывает влияние на фармакокинетику препарата. У больных с ХБП, получающих и не получающих диализ, различия в фармакокинетике отсутствовали.

Фармакокинетика, фармакодинамика и местная переносимость не зависят от места подкожной (п/к) инъекции препарата (плечо, передняя поверхность бедра, передняя брюшная стенка), что подтверждается результатами исследования, проведённого на здоровых добровольцах. На основании данных результатов эти места одинаково подходят для п/к введения препарата Мирцера^®.

Абсорбция после подкожного введения

Время достижения максимальной сывороточной концентрации метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при п/к введении пациентам с ХБП, находящимся на диализе, — 72 часа (медиана) и 95 часов после введения пациентам, не находящимся на диализе.

Абсолютная биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов, находящихся на диализе, и у пациентов, не находящихся на диализе, составляет 62 % и 54 %, соответственно.

Распределение

У пациентов с ХБП объём распределения составляет 5 литров.

Экскреция

T_½ метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при в/в введении 134 часа (или 5,6 дней), а полный системный клиренс 0,494 мл/ч/кг. T_½ препарата при п/к введении — 139 часов у пациентов, находящихся на диализе, и 142 часа, у пациентов, не находящихся на диализе.

Фармакокинетика у специальных групп пациентов

Печёночная недостаточность: фармакокинетика метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью и у здоровых добровольцев не отличается (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»).

Другие особые группы пациентов: коррекции начальной дозы метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета в зависимости от пола, расы, возраста не требуется.

У пациентов 65 лет и старше изменение начальной дозы не требуется.

У пациентов, находящихся и не находящихся на диализе, различия в фармакокинетике препарата отсутствуют.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность: долгосрочные исследования по изучению канцерогенности у животных не проводились. Препарат Мирцера^® не вызвал пролиферативного ответа in vitro, при этом связывание препарата Мирцера^® наблюдалось только в клетках-мишенях (клетках-предшественниках в костном мозге).

Нарушение фертильности: исследования на животных не выявили какого-либо отрицательного влияния препарата на фертильность.

Анемия при хронической почечной недостаточности (по классификации NKF K/DOQI — при хронической болезни почек).

Повышенная чувствительность к метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтину бета или к любому другому компоненту препарата.

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Беременность, период кормления грудью, гемоглобинопатии, эпилепсия, тромбоцитоз (число тромбоцитов более 500 × 10⁹/л), поскольку безопасность и эффективность препарата Мирцера^® для данных групп изучены недостаточно.

Безопасность и эффективность применения препарата Мирцера^® у беременных изучены недостаточно.

Результаты исследований, проведённых на животных, свидетельствуют о том, что препарат Мирцера^® не оказывает прямого или косвенного вредного действия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родов или постнатального развития. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мирцера^® беременным. Неизвестно, выводится ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с грудным молоком у человека. В исследовании на животных показано, что метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета выводится с материнским молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или отмене терапии должен решаться в зависимости от важности лечения для матери и грудного вскармливания для ребёнка.

Учитывая более длительный период полувыведения, препарат Мирцера должен вводиться реже, чем другие стимуляторы эритропоэза.

Лечение препаратом Мирцера^® необходимо начинать только под наблюдением специалиста.

Правила хранения раствора в амбулаторных и стационарных условиях.

Раствор препарата Мирцера стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор, не содержащий видимых примесей. Перед введением раствор доводят до комнатной температуры, если препарат хранился в холодильнике.

Шприц-тюбик может храниться в течение 1 месяца при комнатной-температуре (не выше 30 °C) и должен быть использован в течение этого месяца.

Флакон может храниться в течение 7 дней при комнатной температуре (не выше 25 °C) и должен быть использован в течение этих 7 дней.

Неиспользованный раствор должен быть уничтожен. Каждый флакон или шприц-тюбик — можно использовать только однократно. Не встряхивать.

Флаконы и шприц-тюбики следует хранить в картонной пачке в соответствии с требованиями по хранению (см. раздел «Условия хранения»).

Способ применения

Препарат можно вводить как п/к, так и в/в, в зависимости от клинических предпочтений.

Препарат следует вводить п/к в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Все вышеуказанные области введения одинаково подходят для п/к инъекций.

Содержание Hb следует контролировать 1 раз в 2 недели до его стабилизации и периодически после стабилизации.

Стандартный режим дозирования

Пациенты, не получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время

Пациенты, не находящиеся на диализе

Рекомендуемая начальная доза: 1,2 мкг/кг п/к 1 раз в месяц, целевой Hb >110 г/л (6.83 ммоль/л). Возможен альтернативный режим дозирования препарата Мирцера^® в начальной дозе 0,6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели, целевой Hb >110 г/л (6.83 ммоль/л).

Пациенты, находящиеся на диализе

Рекомендуемая начальная доза: 0,6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели, целевой Hb >110 г/л (6.83 ммоль/л).

Дозу препарата Мирцера^® можно увеличить на 25–50 % от предыдущей, если спустя месяц повышение Hb составляет менее 10 г/л (0,621 ммоль/л). Дальнейшее увеличение дозы примерно на 25–50 % можно проводить с интервалами 1 раз в месяц до достижения индивидуального целевого Hb.

Дозу препарата Мирцера^® уменьшают на 25–50 % от предыдущей, если спустя месяц увеличение Hb составляет более 20 г/л (1,24 ммоль/л). Если Hb превышает 130 г/л (8,07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения Hb менее 130 г/л (8,07 ммоль/л) и затем возобновить; в дозе 50 % от предыдущей.

При целевом Hb 120 г/л доза препарата изменяется на 25 %.

После прекращения терапии Hb снижается примерно на 3,5 г/л (0,22 ммоль/л) в неделю.

При достижении целевого Hb >110 г/л (6,83 ммоль/л) пациентов, получающих терапию препаратом Мирцера, 1 раз в 2 недели, можно перевести на режим введения препарата 1 раз в месяц в дозе, превышающей предыдущую в два раза.

Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.

Пациенты, получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время

Пациентов, получающих другой стимулятор эритропоэза, можно перевести на терапию, препаратом Мирцера^® с режимом введения 1 раз в месяц или 1 раз в 2 недели п/к или в/в.

Начальная доза: зависит от недельной дозы ранее вводимого препарата — дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета) (см. Таблицы 1 и 2). Первую инъекцию препарата Мирцера^® проводят в день следующей запланированной инъекции ранее применявшегося дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета).

Если для поддержания целевого Hb выше 110 г/л (6,83 ммоль/л) требуется коррекция дозы, то месячную дозу можно изменить на 25 %.

Дозу препарата Мирцера^® уменьшают на 25–50 % от предыдущей, если спустя месяц увеличение Нb составляет более 20 г/л (1,24 ммоль/л). Если Нb превышает 130 г/л (8,07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения Hb до уровня менее 130 г/л (8,07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50 % от предыдущей.,

При целевом Нb 120 г/л доза препарата изменяется на 25 %.

После прекращения терапии Hb снижается примерно на 3,5 г/л (0,22 ммоль/л) в неделю.

Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.

Перерыв в лечении

Лечение анемии, в том числе и терапия препаратом Мирцера^®, обычно бывает долговременным. Но при необходимости терапия препаратом Мирцера может быть прервана в любой момент.

Пропущенная доза

Пропущенную однократную инъекцию препарата Мирцера^® необходимо ввести как можно скорее и далее вводить препарат с предписанной частотой дозирования.

Дозирование в особых случаях

Печёночная недостаточность: не требуется коррекции начальной дозы препарата и режима дозирования у пациентов с печёночной недостаточностью любой степени тяжести (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Фармакокинетика у специальных групп пациентов»).

Пожилой возраст (65 лет и старше): не требуется коррекции начальной дозы препарата (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел "Фармакокинетика у специальных групп пациентов).

Дети: применение препарата Мирцера^® у детей до 18 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности препарата у данной категории

Инструкция по обращению со шприц-тюбиком

1. Вынуть прозрачную контурную ячейковую упаковку с лекарственным препаратом из картонной пачки, не вскрывая защитную плёнку.

2. Тщательно вымыть руки тёплой водой с мылом.

3. Снять защитную плёнку с контурной ячейковой упаковки, достать шприц-тюбик и прозрачный пластмассовый контейнер с иглой.

4. Удерживая контейнер с иглой, отсоединить колпачок, сделав вращательное движение по часовой стрелке, как показано на рисунке. Снять колпачок с верхней части контейнера с иглой.

5. Удерживая шприц-тюбик, снять резиновый наконечник, предварительно согнув и потянув, как показано на рисунке.

6. Удерживая прозрачный контейнер с иглой, плотно вставить иглу в шприц-тюбик, как показано на рисунке.

Подготовка и проведение инъекции

1. Для введения лекарственного препарата выбрать одно из рекомендуемых мест: передняя брюшная стенка, исключая область вокруг пупка, передняя поверхность середины бедра или наружная поверхность плеча. Не вводить лекарственный препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих инъекций. Следует каждый раз менять места введения препарата. Избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнём или поясом одежды.

2. Тщательно обработать кожу в месте инъекции тампоном, смоченным спиртом. Подождать пока обработанный участок подсохнет.

3. Аккуратно удерживая шприц-тюбик, не нажимая на поршень, осторожно снять прозрачный контейнер с иглы.

4. Двумя пальцами собрать кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Ввести иглу в кожную складку под прямым углом.

5. Медленно ввести весь лекарственный препарат, плавно давя на поршень. Не прекращайте давить на поршень шприц-тюбика пока не извлечёте иглу из кожи!

6. После введения всей дозы вынуть иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика, как показано на рисунке.

7. Отпустив поршень, высвободится защитное устройство и закроет иглу.

8. Прижать ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклеить место инъекции пластырем.

Клинические исследования

При применении препарата Мирцера^® возникновение нежелательных реакций возможно примерно у 6 % пациентов. Наиболее частой из них является повышение артериального давления (часто).

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100) и редко (≥1/10 000 и <1/1 000).

Все другие нежелательные реакции, связанные с терапией препаратом Мирцера^®, сообщались редко и в большинстве случаев были лёгкой или средней степени тяжести. Данные нежелательные реакции могут быть обусловлены сопутствующими заболеваниями.

Изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях в ходе терапии препаратом Мирцера^® наблюдалось незначительное снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

У 7,5 % пациентов, получавших терапию препаратом Мирцера^®, и у 4,4 % пациентов, получавших терапию другими стимуляторами эритропоэза, наблюдалась тромбоците пения (количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л).

Постмаркетинговые наблюдения

При применении препарата Мирцера^® сообщалось о парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), вызванной образованием нейтрализующих антител к эритропоэтину (см. раздел «Особые указания»). В остальном профиль безопасности препарата соответствовал нежелательным реакциям, зарегистрированным при применении препарата Мирцера^® в клинических исследованиях (см. раздел «Особые указания» и раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Клиническая эффективность»).

Препарат Мирцера^® обладает широким терапевтическим диапазоном, при инициации терапии следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, то есть чрезмерный эритропоэз. При высоком уровне Hp необходимо временно прервать терапию препаратом Мирцера^® (см. Раздел «Способ применения и дозы»). При необходимости может быть проведена флеботомия

Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Полученные до настоящего времени данные не выявили каких-либо взаимодействий препарата Мирцера^® с другими препаратами, а также признаков влияния других препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику препарата Мирцера^®. Не следует смешивать метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

До начала и во время лечения препаратом Мирцера^® необходимо исключить дефицит железа.

Дополнительная терапия железом рекомендуется, если содержание ферритина в сыворотке крови ниже 100 мкг/л или насыщение трансферрина железом ниже 20 %.

Отсутствие эффекта: наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа, воспаление, а также хроническая кровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия, обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина B₁₂, гемолиз. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение НЬ, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения ПККА.

При развитии ПККА терапию препаратом Мирцера^® необходимо прекратить и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза.

На фоне терапии стимуляторами эритропоэза, в том числе при применении препарата Мирцера^®, сообщалось о случаях развития ПККА, вызванной антителами к эритропоэтину. Антитела обладают перекрёстной реакцией со всеми стимуляторами эритропоэза. Не следует переводить на терапию препаратом Мирцера^® пациентов с подтверждёнными антителами к эритропоэтину или подозрением на их наличие.

Повышение артериального давления: до начала и во время лечения препаратом Мирцера^®, как и другими стимуляторами эритропоэза, необходимо контролировать артериальное давление. Если артериальное давление не удаётся контролировать медикаментозно, необходимо снизить дозу или приостановить терапию препаратом Мирцера^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эффект на опухолевый рост: препарат Мирцера^®, как и другие лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз, является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Возможно, что средства, стимулирующие эритропоэз (как и другие факторы роста), могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа.

При применении эпозгинов у пациентов с различными злокачественными опухолями, в том числе головы и шеи, молочной железы, наблюдалось увеличение летальности, причины которой неясны.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Мирцера^® у пациентов с гемоглобинопатиями, эпилепсией, тромбоцитозом (число тромбоцитов более 500 × 10⁹/л), поскольку безопасность и эффективность препарата для данных групп не изучены.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, препарат Мирцера^® не обладает таким действием.

Раствор для подкожного и внутривенного введения.

Хранить при температуре 2– °C в защищённом от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы — 1 год.

Шприц-тюбики — 3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке

Отпускают по рецепту

F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария

Roche Diagnostics, GmbH, Германия