Мультихэнс
, растворРегистрационный номер
Торговое наименование
Мультихэнс
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для внутривенного введения
Состав
На 1 мл:
Активные компоненты: гадобената димеглюмин 529,0 мг, полученный из гадолиния оксида 91,77 мг, ВОРТА (4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овой кислоты) 256,7 мг, меглюмина 195,2 мг (эквивалентно: гадобеновая кислота 334,0 мг; меглюмин 195,0 мг).
Вспомогательные компоненты: вода для инъекций до 1 мл.
Описание
Прозрачная бесцветная или со слегка желтоватым оттенком жидкость.
Физико-химические свойства
Осмолярность при 37 °C: 1,97 Осм/кг воды, вязкость при 37 °C: 5,3 мПа × с
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
При исследованиях печени
Мультихэнс позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом магнитно-резонансной томографии до введения контрастного вещества у пациентов с установленным или предполагаемым печёночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени.
Хелатный комплекс гадолиния, гадобеновая кислота, сокращает время продольной (T1) и, в меньшей степени, поперечной (T2) релаксации протонов воды в тканях.
Релаксирующая способность (r) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: r1 = 4,39 и r2 = 5,56 ммоль-1с-1 при 20 МГц.
При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели r1 и r2 в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 соответственно.
В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении T1-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения препарата в дозе как 0,05, так и 0,10 ммоль/кг. Разность контрастирования очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на T1-взвешенных динамических изображениях становится заметной почти сразу после болюсного введения препарата (в течение 2–3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим усилением контрастирования поражений печени. Однако считается, что продолжающееся вымывание препарата из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы может способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения.
Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали что, средние чувствительность и специфичность магнитно-резонансной томографии составляют, соответственно, 95 % и 80 %.
При проведении магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга препарат усиливает контрастирование здоровых тканей, в которых отсутствует гематоэнцефалический барьер, опухолей, расположенных вне мозга, и областей с повреждениями гематоэнцефалического барьера. В клинических исследованиях третьей фазы, выполненных в параллельных группах, было отмечено повышение диагностической информативности при применении Мультихэнса на 32–69 %, и на 35–69 % при применение препарата сравнения. В двух интраиндивидуальных клинических исследованиях у взрослых, выполненных с перекрёстным сравнением, применение Мультихэнса в дозе 0,1 ммоль/кг по сравнению с препаратом сравнения в дозе 0,1 ммоль/кг (гадопентетовая кислота или гадодиамид) сопровождалось достоверно более высоким (p < 0,001) уровнем контрастированием патологических образований, соотношения сигнал-шум, и соотношения патологический очаг-здоровые ткани, а также более качественной визуализаций патологических образований ЦНС (p < 0,001) при использовании томографа 1,5 Тл.
| Визуализация очагов в ЦНС | Разница Мультихэнс/ гадопентетовая кислота (n = 151) исследование МН-109 | p | Разница Мультихэнс/гадодиамид (n = 113) исследование МН-130 | p |
| Определение распространённости патологического процесса | От 25 % до 30 % | <0,001 | От 24 % до 25 % | < 0,001 |
| Визуализация морфологии очагов | От 29 % до 34 % | <0,001 | От 28 % до 32% | < 0,001 |
| Четкость границ очагов | От 37 % до 44 % | < 0,001 | От 35 % до 44 % | <0,001 |
| Контрастирование очагов | От 50 % до 66 % | <0,001 | От 58 % до 67 % | <0,001 |
| Общая диагностическая оценка | От 50 % до 68 % | <0,001 | От 56 % до 68 % | < ,001 |
В исследованиях МН-109 и МН-130 влияние повышения качества визуализации очагов в ЦНС при применении Мультихэнса на дальнейшую тактику ведения пациента не оценивалось.
При проведении магнитно-резонансной ангиографии препарат повышает качество изображений за счёт повышения соотношения сигнал-шум крови в результате сокращения T1 крови, уменьшает количество артефактов, связанных с движением, за счёт сокращения времени проведения исследования, а также устраняет артефакты потока.
При проведении МРТ молочных желёз Мультихэнс усиливает разницу контрастности опухоли и нормальной ткани молочной железы, повышая вероятность обнаружения опухоли.
Фармакокинетика
Взрослые
Воспроизведение фармакокинетики у человека было должным образом описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 и от 1,17 до 1,68 соответственно. Поскольку в состав препарата включаются и вспомогательные вещества, а фармакокинетика изучается только для активных, кажущийся объём распределения в пределах от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела указывает на то, что препарат распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.
Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах от 0,098 до 0,133 л/ч на кг массы тела, и почечный клиренс, находящийся в пределах от 0,082 до 0,104 л/ч на кг массы тела, указывают на то, что смесь в основном выводится за счёт клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация–время» указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введённой дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизменённом виде в количестве 78–94 % от введённой дозы в течение 24 ч. От 2 до 4 % дозы выделяется через кишечник.
Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизменённой ткани мозга и в зонах поражения с сохранным гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.
Фармакокинетика у некоторых категорий пациентов
Дети в возрасте от 2 лет с опухолями центральной нервной системы
Исследования фармакокинетики проводили в группе из 80 человек (40 взрослых и 40 детей) в возрасте от 2 до 47 лет (внутривенное введение). Фармакокинетика, начиная с 2-х летнего возраста, описывается двухкомпартментной моделью со стандартными аллометрическими коэффициентами и влиянием клиренса креатинина на скорость выведения гадолиния. Фармакокинетические параметры у взрослых соответствовали значениям, описанным ранее. Объём распределения и клиренс были ниже у подростков и детей из-за меньшей массы тела, что учитывалось путём нормализации значений по массе тела. Таким образом, введение препарата Мультихэнс детям в дозах, рассчитанных на кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль кривой «концентрация–время» (АUС) и значение максимальной концентрации (Cmax). Эти данные подтверждают отсутствие необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2 лет.
Почечная недостаточность
При введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при показателях клиренса креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 ч. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) средний период полувыведения составляет от 6,5 до 12,5 ч. Для сравнения, у здоровых людей средний период полувыведения составляет от 1,0 до 2,0 ч. Тем не менее, полное время выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также, не было замечено никаких различий ни в степени тяжести, ни в составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, а также не было нарушений почечной функции у пациентов, которым назначали препарат Мультихэнс.
Гемодиализ
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) средний период полувыведения составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18–66 ч.
Печёночная недостаточность
У пациентов с нарушенной функцией печени при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг массы тела) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.
Пол
Не обнаружено каких-либо значимых различий в воздействие гадобеновой кислоты на людей различного пола.
Возраст
Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется менять дозы для старшей возрастной группы пациентов.
Раса
Фармакокинетические различия, связанные с расой, в клинических исследованиях не изучались.
Показания
Мультихэнс применяется только с диагностической целью. Препарат является контрастным средством для магнитно-резонансной томографии (МРТ) и магнитно-резонансной ангиографии, показан для:
- МРТ печени, с целью обнаружения очаговых поражений у пациентов с подозрением на или подтверждённым первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени.
- МРТ головного и спинного мозга, для обнаружения очаговых поражений и получения дополнительной диагностической информации по сравнению с МРТ без контрастирования.
- магнитно-резонансной ангиографии для обнаружения стено-окклюзивных поражений периферических артерий и ветвей брюшной аорты.
- МРТ молочных желёз для обнаружения злокачественных новообразований у пациенток с подозрением на развитие злокачественных новообразований по данным маммографии или ультразвукового исследования молочных желёз.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту, возраст до 2 лет для исследований центральной нервной системы (МРТ головного и спинного мозга), детский возраст до 18 лет (МРТ печени, магнитно-резонансной ангиографии), тяжёлая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2).
С осторожностью
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м2). С осторожностью следует вводить препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и иными заболеваниями, связанными с риском развития аритмий или принимающим препараты, обладающие проаритмогенным действием. Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печёночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять препарат Мультихэнс беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью. Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.
Способ применения и дозы
Взрослые
При МРТ печени: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,05 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.
При МРТ головного и спинного мозга: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых и детей в возрасте от 2 лет 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.
При магнитно-резонансной ангиографии: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.
При МРТ молочных желёз: рекомендованная доза у взрослых 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.
Препарат следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Разведение не требуется. Неиспользованный препарат подлежит утилизации. Не следует использовать остатки препарата при последующих магнитно-резонансных исследованиях.
Чтобы свести к минимуму риск возможного попадания препарата в мягкие ткани при внутривенном введении, важно убедиться в том, что игла или канюля введена правильно.
При исследованиях печени, головного и спинного мозга: препарат следует вводить внутривенно болюсно или путём медленного вливания (10 мл/мин).
При МР-ангиографии: препарат следует вводить внутривенно болюсно вручную или с использованием автоматического инжектора.
После введения препарата канюлю промывают 0,9 % раствором натрия хлорида.
Получение изображений после введения контрастного вещества:
| Печень | Динамическое исследование | непосредственно после болюсного введения |
| Исследование с задержкой | в период между 40 и 120 мин после введения | |
| Головной и спинной мозг | в период до 60 мин после введения | |
| Магнитно- резонансная ангиография | непосредственно после введения с задержкой сканирования, рассчитанной по тестовому болюсу или автоматически. Для расчёта необходимого времени задержки сканирования необходимо введение тестового болюса ≤2 мл. | |
| МРТ молочных желёз | Динамическое T1-взвешенное изображение, сканирование непосредственно после введения болюса с последующим повтором через 2, 4, 6 и 8 минут. | |
Пожилые пациенты
У пациентов старше 65 лет нет необходимости снижения дозы.
Дети в возрасте от 2 лет
У детей в возрасте от 2 лет нет необходимости снижения дозы. Применение для МРТ головного и спинного мозга не рекомендовано у детей в возрасте до 2 лет. Применение для МРТ печени и магнитно-резонансной ангиографии не рекомендовано у детей в возрасте до 18 лет.
Побочное действие
Взрослые
В исследованиях 2637 пациентов были обнаружены следующие нежелательные реакции, частота ни одной из реакций не превышала 2 %.
| Группа | Частые (≥1/100) | Нечастые (≥1/1 000, <1/100) | Редкие (≥1/10 000, <1/1 000) |
|---|---|---|---|
| Инфекции и инвазии | Назофарингит | ||
| Со стороны нервной системы | Головная боль | Головокружение, обморочные состояния, паросмия | Гиперстезия, тремор, повышение внутричерепного давления, гемиплегия |
| Со стороны органов зрения | конъюктивит | ||
| Со стороны органов слуха и равновесия | Звон в ушах | ||
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | Тахикардия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковые экстрасистолы, синусовая брадикардия, повышение и снижение артериального давления | Аритмия, ишемия миокарда, удлинение интервала PR | |
| Со стороны дыхательной системы | Ринит | Отдышка, ларингоспазм, застой крови в лёгких, отёк легких | |
| Со стороны пищеварительной системы | Тошнота | Сухость во руту, извращение вкуса, диарея, рвота, диспепсия, слюнотечение, боль в животе | Запор, недержание кала, панкреонекроз |
| Со стороны кожных покровов | Зуд, сыпь, отёк лица, крапивница, повышенная потливость | ||
| Со стороны соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата | Боль в спине и мышцах | ||
| Со стороны мочевыделительной системы | Недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию | ||
| Системные осложнения и осложнения в месте введения | Реакция в области инъекции, чувство жара | Астения, анемия, лихорадка, озноб, боль (в том числе в груди, в месте инъекции), кровоизлияние в области инъекции, экстравазация | Воспаление в области инъекции |
| Измерения лабораторных и инструментарных показателей | Отклонение лабораторных показателей, изменения ЭКГ, удлинение интервала QT |
Отклонение лабораторных показателей: гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, базофилия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, альбуминурия, глюкозурия, гематурия, гиперлипидемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации железа в сыворотке, повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, а также повышение концентрации креатинина
Изменения ЭКГ: блокада ножки пучка Гисса, полная атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, перевёрнутый зубец T, длительный интервал РR, длительный интервал QТ, короткий интервал QТ.
Возможны анафилактические реакции, в том числе развитие анафилактического шока.
Дети в возрасте от 2 лет
В клинических исследованиях наблюдали следующие побочные реакции: рвота (1,4 %), гипертермия (0,9 %) и усиленная потливость (0,9 %). Частота и природа побочных реакций у детей была схожа с взрослыми пациентами.
Передозировка
Случаев передозировки зарегистрировано не было, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьёзных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешённые, не рекомендовано. Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Мультихэнс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце. Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие лекарства, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел и другие.
Особые указания
В течение 15 мин после введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением. Пациент должен оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения препарата.
Применение препарата также должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например, кардиостимуляторов или аневризматических клипс.
Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препарата должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-лёгочной реанимации в кратчайшие сроки.
Не следует проводить магнитно-резонансную томографию с контрастными веществами, содержащими другие хелатные комплексы гадолиния, в течение 7 ч после использования препарата.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорости клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73 м2) применение препарата возможно только после тщательной оценки потенциальной пользы и возможного риска от проведённого исследования и должно быть ограничено введением стандартной дозы (0,1 ммоль/кг массы тела для МРТ головного и спинного мозга, МРА и не > 0,05 ммоль/кг массы тела для МРТ печени), а интервал между повторным введением препарата должен составлять не менее 7 дней.
У пациентов с острой или хронической тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м2) не известен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.
Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.
Следует вводить препарат внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. В случае, если экстравазация произошла, наблюдения и лечения пациента требуют все случаи развития местных реакций.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики препарат Мультихэнс не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторньх реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.
Форма выпуска
Раствор для внутривенного введения 529 мг/мл.
Хранение
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Patheon Italia, S.p.A., Италия