Оксатера^®

ЛП-001567

Оксатера^®

Оксалиплатин

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит:

Активное вещество: оксалиплатин 150 мг,

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 1350 мг.

Лиофилизированный порошок белого цвета.

Противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

L01XA03

- Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом.

- Метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом).

- Метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом).

- Рак яичников (в качестве терапии 2-й линии).

Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а также другим производным платины.

Миелосупрессия (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл) до начала первого курса лечения.

Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); у пациентов в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT; при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Оксалиплатин применяется только у взрослых. Препарат вводится внутривенно капельно в виде 2–6 часовых инфузий. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.

Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, вливание оксалиплатина должно предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака — по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в течение 12 циклов (6 мес).

Метастатический колоректальный рак: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с фторурацилом.

Рак яичников: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов < 1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов.

Рекомендации по коррекции дозы оксалиплатина при развитии нейротоксичности:

- при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25 %.

- при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплагин должен быть отменён;

- при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Больные с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м². В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует соотнести риск и пользу для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При лёгкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени

Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты

Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с фторурацилом у больных старшее 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.

Инструкция но приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять 0,9 % раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для растворения лиофилизата следует использовать воду для инъекций или 5 % раствор декстрозы. При этом во флакон с 150 мг оксалиплатина добавляют 30 мл растворителя для получения раствора в концентрации 5 мг/мл.

Непосредственно после растворения лиофилизата следует приступить к приготовлению раствора для инфузий.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный оксалиплагин разбавляют в 250–500 мл 5 % раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остаётся стабильным в течение 24 часов при комнатной температуре (не выше 25 °C).

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, в особенности с фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто

- Повышение активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто

- Гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- Инфекции.

Часто

- Инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто

- Сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

- Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.

- Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом Оксатера^® (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил ± кальция фолинат по сравнению с монотерапией препаратом Оксатера^® в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80 % по сравнению с 60 %), частота нейтропении (70 % по сравнению с 15 %), частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %).

- Тяжёлая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжёлая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5 % пациентов, когда препарат Оксатера^® применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

- Тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 1000/мкл) возникала с большей частотой при применении препарата Оксатера^® в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией препаратом Оксатера^® (40 % по сравнению с < 3 % пациентов).

Часто

- Фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко

- Иммуно-аллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

- Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- Тошнота, рвота, диарея, запор. С тяжёлыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Оксатера^® и фторурацила.

- Стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек).

- Боли в животе.

Часто

- Диспепсия.

- Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

- Желудочно-кишечное кровотечение.

- Кровотечение из прямой кишки.

Редко

- Колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile.

- Панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко

- Синдром печёночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- Острые нейросенсорные проявления.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии препарата Оксатера^® или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.

Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

- Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

- Лимитирующей токсичностью препарата Оксатера^® является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85-95 % пациентов).

- Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведённых циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже для отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы, рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина"). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет < 15 %. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

- Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

- Головная боль.

Часто

- Головокружение.

- Менингизм.

Редко

- Дизартрия.

- Исчезновение глубоких сухожильных рефлексов.

- Симптом Лермитта.

- Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.

Нарушения психики

Часто

- Депрессия.

- Бессонница.

Нечасто

- Нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

- Боли в спине.

В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто

- Артралгия.

- Боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

- Одышка.

- Кашель.

Часто

- Икота.

- Лёгочная эмболия.

Редко

- Острое интерстициальное поражение лёгких, иногда со смертельным исходом; лёгочный фиброз.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

- Носовое кровотечение.

Часто

- «Приливы».

- Тромбоз глубоких вен.

- Тромбоэмболия.

- Повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

- Гематурия.

- Дизурия.

Очень редко

- Острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- Поражение кожи.

Часто

- Алопеция (менее чем у 5 % пациентов при монотерапии).

- Эритематозная сыпь.

- Ладонно-подошвенная эритродизестезия.

- Повышенная потливость.

- Изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко

- Преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва.

- Преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто

- Ототоксичность.

Редко

- Глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

- Аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто

- Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отёк, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

- Повышенная утомляемость.

- Лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без неё), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов.

- Астения.

- Реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отёк и тромбоз.

Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда препарат Оксатера^® вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- Анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.

Часто

- Гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна

- Септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна

- Гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна

- Судороги.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна

- Удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжёлых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

- Ларингоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна

- Ишемия кишечника (включая летальные исходы).

- Язва двенадцатиперстной кишки и её потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна

- Рабдомиолиз (включая летальные исходы).

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX. нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.

Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного препарата.

Антидот к оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления дозозависимых побочных эффектов. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при

одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтически не совместим с 0.9 % раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжёлых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»). В случае комбинации с такими лекарственными препаратами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением оксалиплатина следует проводить контроль содержания форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии оксалиплатином следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности. Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление лёгочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы, сепсисе, нейтропеническом сепсисе, септическом шоке, развитии диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, язвы двенадцатиперстной кишки и её потенциальных осложнений (язвенное кровотечение, перфорация язвы). В этом случае, следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным действием. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота, мочевины, активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови). Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа.

При применении оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT, которое может привести к возникновению тяжёлых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых, отмечалось удлинение интервала QT или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия) оксалиплатин следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.

При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи лечение препаратом должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиз подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. При этом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении с оксалиплатином лекарственных препаратов, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Препарат нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при таком введении может развиться кровотечение в брюшную полость.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надёжные методы контрацепции.

При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании лиофилизата или раствора оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с механизмами, так как данный препарат способен вызвать: периферическую нейросенсорную нейропатию, нарушения чувствительности, головную боль, головокружение, нарушения зрения, транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 150 мг.

При температуре от 15 до 25 °C в сухом защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Laboratorio IMA S.A.I.C., Аргентина