Осимертиниб

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации T790M. связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC₅₀) 6–54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC₅₀ 480 нмоль–1,8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный приём осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией T790M, так и в моделях опухолей лёгкого у трансгенных мышей.

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,2 л/час, кажущийся объём распределения 986 л и период полувыведения примерно 48 часов. Значения AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и максимальная плазменная концентрация (C_max) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Приём осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трёхкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приёма. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Всасывание

После приёма внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) T_max составляет 6 (3–24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность препарата не определялась. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6 % (90 % ДИ 5–19), а C_max понижается на 7 % (90 % ДИ 19–6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счёт приёма омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7 % и 2 %, соответственно), а 90 % ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80–125 %.

Распределение

По данным популяционного анализа, средний объём распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 986 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддаётся измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно,изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приёме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приёма препарата, и медиана (min-max) T_max составляет 24 (4–72) и 24 (6–72) часа, соответственно. В плазме крови неизменённый осимертиниб составляет 0,8 %, а два его метаболита 0,08 % и 0,07 % общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10 % от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путём метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1 % принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9 %, 6,6 % и 2,7 % дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5 % и 1,9 % дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Элиминация

После однократного приёма препарата внутрь в дозе 20 мг, 67,8 % дозы выводилось через кишечник (1,2 % в виде неизменённого вещества), а 14,2 % принятой дозы (0,8 % в виде неизменённого вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2 % осимертиниба выводится в неизменённом виде — 0,8 % почками и 1,2 % — через кишечник.

Взаимодействия с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1B1 и 0АТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет OAT1, OAT3, OATP1B1, OAPT1BЗ и MATE2K. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами MATE1 и OCT2.

Влияние осимертиниба на гликопротеин Р и белок резистентности рака молочной железыH3>

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-X-рецептором (PXR), кроме CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие»).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики (n = 778) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUC_SS) и возрастом пациентов (диапазон: 21–89 лет), полом, этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам) и курением (n = 24 активные курильщики, n = 232 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлся существенным ковариатом; наблюдалось изменение от — 20 % до +30 % AUCSS осимертиниба в диапазоне массы тела от 90 кг до 43 кг соответственно (от 95 % до 5 % квантилей) по сравнению с AUC_SS при медиане массы тела 62 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от <43 кг до >90 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8 % до 9,6 %, а метаболита AZ7550 от 12,8 % до 9,9 %, соответственно. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью, поэтому у пациентов с нарушением функции печени может увеличиться его экспозиция. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не завершены. По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счёт опухолевого поражения печени более чем в 5 раз, а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 44 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести и 330 пациентов с нормальной функцией печени была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не завершены. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 330 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 149 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 3 пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 295 пациентов с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Нарушение функции почек тяжёлой степени может влиять на элиминацию лекарственных препаратов, которые выводятся через печень. Пациенты с КК менее 15 мл/мин в клинические исследования не включались.

Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого с мутацией T790M в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у взрослых пациентов.

• Повышенная чувствительность к осимертинибу;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• нарушение функции почек тяжёлой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе;
• нарушение функции печени средней и тяжёлой степени;
• возраст до 18 лет;
• приём препаратов зверобоя продырявленного;
• совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

Интерстициальное заболевание лёгких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения осимертиниба при беременности не проведено.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорождённых). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Применение противопоказано.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии осимертинибом. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум, 2 месяцев после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии осимертинибом.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии осимертиниба на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведённых на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность.

Внутрь, независимо от приёма пищи, по 80 мг 1 раз в сутки.

Максимальная суточная доза — 80 мг. Максимальная разовая доза —80 мг.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — интерстициальная болезнь лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто— диарея, стоматит.

Со стороны органа зрения

Нечасто — кератит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто — сыпь, сухость кожи, паронихия, зуд.

Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследовании

Очень часто — снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов.

В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях осимертиниб в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках препарата у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приёма по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы осимертиниба без клинических последствий.

Специфическое лечение передозировки осимертиниба отсутствует. При подозрении на передозировку приём осимертиниба следует приостановить и начать симптоматическую терапию.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме

Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличилась на 24 %, а C_max понизилась на 20 %). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы.

Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме

В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78 % у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Подобным образом, экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82 % (AUC) и 78 % (C_max). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с осимертинибом противопоказано.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно с осимертинибом, и, по возможности, избегать такой комбинации препаратов. Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы осимертиниба, отсутствуют. Приём препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии осимертинибом противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие pH желудка, можно применять одновременно с осимертинибом без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять осимертиниб

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором BCRP-транспортёров.

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_max розувастатина на 35 % и 72 %, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии осимертинибом для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции (см. раздел «Фармакокинетика»).

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение осимертиниба с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и C_max симвастатина на 9 % и 23 %, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с осимертинибом.

Определение статуса мутации T79QM в гене EGFR

При рассмотрении вопроса о назначении осимертиниба в качестве терапии местно-распространённого или метастатического НМРЛ, важно определить статус мутации T790M в гене EGFR. Статус мутации T790M необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надёжные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтверждённой диагностической значимостью в определении статуса мутации T790M в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации T790M в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения осимертиниба. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь лёгких

При применении осимертиниба в клинических исследованиях регистрировались тяжёлые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни лёгких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью лёгких в анамнезе, интерстициальной болезнью лёгких, вызванной приёмом лекарственных препаратов, лучевым пневмонитом, требующим назначения глюкокортикостероидов. а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания лёгких.

Интерстициальная болезнь лёгких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,5 % пациентов и привели к летальному исходу у 0,6 % из 833 пациентов, получавших осимертиниб в клинических исследованиях AURA. Частота интерстициальной болезни лёгких составила 8,2 % у японцев, 1,9 % у других пациентов азиатской популяции и 2,9 % у пациентов неазиатского происхождения.

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением лёгочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь лёгких. Терапию осимертинибом следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь лёгких, необходимо отменить терапию осимертинибом и начать соответствующее лечение.

Удлинение интервала ОТс

При приёме осимертиниба наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QT сможет повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях AURAex или AURA2 не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца. Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжёлого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Нарушения сократимости сердца

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10 % и до уровня менее 50 % было отмечено у 4,0 % пациентов (26/655), получавших осимертиниб в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приёмом осимертиниба. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ. а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит

Кератит был отмечен у 0,7 % (n=6) из 833 пациентов, получавших осимертиниб в исследованиях AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечёткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу.

Осимертиниб не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  L01XE35, L01EB04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или лёгкого неуточнённой локализации

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)