Пиоглитазон

Пиоглитазон — гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения. Селективно стимулирует γ-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). PPARγ рецепторы обнаруживаются в тканях, играющих важную роль в механизме действия инсулина (жировой, скелетной мышечной ткани и в печени). Активация ядерных рецепторов PPARγ модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и в метаболизме липидов. В условиях инсулинорезистентности снижает глюконеогенез в печени и повышает утилизацию глюкозы периферическими тканями. Улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа натощак и после приёма пищи. Данное действие сопровождается снижением плазменной концентрации инсулина. Снижает общее содержание ТГ и свободных жирных кислот в сыворотке, повышает концентрацию ЛПВП и незначительно ЛПНП.

Всасывание

После приёма внутрь абсорбция — высокая; пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 минут, биодоступность не зависит от приёма пищи. Максимальная пламенная концентрация достигается через 2 часа, после приёма пищи — через 3–4 часа.

Распределение и биотрансформация

Объём распределения (V_d) — 0,22–1,04 л/кг. Связь с белками плазмы более 99 %. Интенсивно метаболизируется путём гидроксилирования и окисления; метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты M-II и M-IV (пиоглитазона гидроксида производные) и M-III (кетопроизводные пиоглитазона) проявляют фармакологическую активность. Основные изоферменты цитохрома P450, участвующие в печёночном метаболизме пиоглитазона — CYP2C8 и CYP3A4, метаболизм осуществляется и с участием множества др. изоферментов (в основном внепеченочный изофермент CYP1A1). Равновесная концентрация в плазме пиоглитазона и его активных метаболитов достигается через 4–7 дней.

Элиминация

Выводится в виде метаболитов кишечником (55 %) и почками (45 %). Средний период полувыведения (T_½) пиоглитазона — 5–6 часов, T_½ активных метаболитов 16–23 часа. Показатели фармакокинетики у пожилых сходны с таковыми для более молодых возрастных групп. У пациентов с почечной недостаточностью плазменные концентрации пиоглитазона и его метаболитов ниже, чем у лиц без нарушения функции почек. Однако клиренс пиоглитазона одинаков для обеих групп, поэтому свободная фракция пиоглитазона не изменяется. У пациентов с печёночной недостаточностью концентрация пиоглитазона не изменяется, но увеличивается его V_d. В результате чего снижается клиренс и свободная фракция пиоглитазона.

Сахарный диабет 2 типа (в монотерапии; в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином в тех случаях, когда диета, физические упражнения и назначение монотерапии одним из указанных выше гипогликемических средств не позволяют достигнуть адекватного гликемического контроля).

• Повышенная чувствительность к пиоглитазону;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжёлая сердечная недостаточность (III–IV класса по классификации NYHA);
• тяжёлая печёночная недостаточность (повышение активности ферментов печени в 2,5 раза выше верхней границы нормы);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились).

• Отёчный синдром;
• анемия;
• сердечная недостаточность;
• нарушение функции печени.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о применении пиоглитазона у беременных женщин не проведено.

В экспериментальных исследованиях на животных при назначении в дозах, в 10–40 раз превышающих рекомендуемые, препарат увеличивал показатели постимплантационной потери, задержки развития, снижение веса плода и задержку родов.

При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врождённых аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации концентрации глюкозы крови при беременности рекомендуется терапия препаратами инсулина.

Противопоказано применение пиоглитазона при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о применении пиоглитазона в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли пиоглитазон с грудным молоком у человека. Экспериментальные исследования показали выделение пиоглитазона в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Принимают внутрь в дозе 30 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения устанавливают индивидуально.

Высшая доза при комбинированной терапии составляет 30 мг/сут.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Монотерапия пиоглитазоном

Со стороны органов чувств

Часто — нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы

Часто — инфекции верхних дыхательных путей; нечасто — синусит.

Со стороны обмена веществ

Часто — повышение массы тела.

Со стороны нервной системы

Часто — гипестезия; нечасто — бессонница.

Комбинация пиоглитазона с метформином

Со стороны органов кроветворения

Часто — анемия.

Со стороны органов чувств

Часто — нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — метеоризм.

Со стороны обмена веществ

Часто — повышение массы тела.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — артралгия.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны мочеполовой системы

Часто — гематурия, эректильная дисфункция.

Комбинация пиоглитазона с производными сульфонилмочевины

Со стороны органов чувств

Нечасто — вертиго, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — метеоризм.

Прочие

Нечасто — усталость.

Со стороны обмена веществ

Часто — повышение массы тела; нечасто — повышение активности ЛДГ, повышение аппетита, гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение; нечасто — головная боль.

Со стороны мочеполовой системы

Нечасто — глюкозурия, протеинурия.

Со стороны кожных покровов

Нечасто — повышенное потоотделение.

Комбинация пиоглитазона с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны обмена веществ

Очень часто — гипогликемия; часто — повышение массы тела, повышение активности КФК.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — артралгия.

Комбинация пиоглитазона с инсулином

Со стороны обмена веществ

Часто — гипогликемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — боль в спине, артралгия.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, бронхит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — сердечная недостаточность.

Прочие

Очень часто — отёки.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны органов чувств

Частота неизвестна — отёк макулы, перелом костей.

Симптомы

Гипогликемия (в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином).

Лечение

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию, основываясь на клинической симптоматике и лабораторных показателях.

Фармакокинетических исследований по совместному применению пиоглитазона и пероральных контрацептивов не проводилось. Применение других тиазолидиндионов совместно с пероральнымим контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, сопровождалось снижением на 30 % концентрации обоих гормонов в плазме, что может приводить к значительному снижению контрацептивного эффекта. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении пиоглитазона и пероральных контрацептивов.

Не отмечается изменений фармакокинетики при одновременном приёме с глипизидом, дигоксином, варфарином, метформином.

В исследованиях in vitro обнаружено, что кетоконазол значительно подавляет метаболизм пиоглитазона. Следует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, получающих одновременно пиоглитазон и кетоконазол.

Нет данных о применении пиоглитазона в тройной комбинации с другими пероральными гипогликемическими препаратами.

Гипогликемические состояния

Пациенты, получающие пиоглитазон в комбинации с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами, имеют риск развития гипогликемических состояний. В этом случае может быть необходимо снижение дозы совместно применяемых гипогликемических препаратов.

Овуляция

У пациенток с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузальном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. При наступлении или планировании беременности следует прекратить терапию пиоглитазоном.

Гематологические изменения

Применение пиоглитазона может вызвать снижение показателей гемоглобина и гематокрита. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объёма плазмы.

Отёки

Пиоглитазон должен использоваться с осторожностью у пациентов с отёками.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В доклинических исследованиях тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, вызывали увеличение объёма плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие увеличения преднагрузки). В клинических исследованиях, из которых были исключены пациенты с сердечной недостаточностью III и IV класса (по классификации NYHA), не было выявлено увеличения частоты серьёзных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, потенциально связанных с увеличением объёма плазмы (например, хроническая сердечная недостаточность).

Влияние на печень

Во время терапии пиоглитазоном рекомендуется регулярно контролировать функцию печени. У всех пациентов необходимо определять содержание аланинаминотрансферазы (АЛТ) до начала терапии пиоглитазоном, каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически в течение последующих лет приёма препарата. Определение функции печени также следует проводить при возникновении у пациентов симптомов поражения печени (тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, тёмная моча). Решение о возможности дальнейшего применения пиоглитазона должно основываться на показателях лабораторных тестов. При развитии желтухи следует прекратить применение препарата.

Терапию пиоглитазоном не следует начинать у пациентов с активными заболеваниями печени, или при повышении показателей АЛТ более чем в 2,5 раза выше нормы. У пациентов с незначительным повышением АЛТ (в 1–2,5 раза больше нормы) при лечении пиоглитазоном следует провести обследование с целью выявления причин повышения активности ферментов печени. Начало или продолжение терапии пиоглитазоном у пациентов с незначительным повышением активности трансаминаз печени может проводиться с осторожностью, при этом необходимо более часто контролировать функцию печени. Если уровень АЛТ в 3 раза выше нормальных показателей, следует как можно скорее провести повторное исследование. Если показатели АЛТ остаются в 3 и более раза выше нормальных или если у пациента возникла желтуха, следует прекратить применение пиоглитазона.

Нет данных о влиянии пиоглитазона на способности к управлению автомобилем и другими механизмами.

• АТХ

  A10BG03

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)