Теваграстим

ЛСР-008796/10

Теваграстим

Филграстим

раствор для внутривенного и подкожного введения

Содержание на 1 мл:

активное вещество: филграстим 60 млн. МЕ (соответствует 600 мкг/мл);

вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная 0,60 мг/мл, сорбитол 50,0 мг/мл, полисорбат-80 0,055 мг, натрия гидроксид до pH 4,20, вода для инъекций до 1,00 мл.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Лейкопоэза стимулятор

L03AA02

Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и её клинические последствия у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови, в том числе после миелосупрессивной терапии.

Тяжёлая врождённая, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 0,5 × 10⁹/л и менее) у детей и взрослых с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Стойкая нейтропения (АКН 1,0 × 10⁹/л и менее) у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Повышенная чувствительность к активному веществу (филграстим) или другим компонентам препарата; тяжёлая врождённая нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями; применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; терминальная стадия хронической почечной недостаточности; период грудного вскармливания; новорождённый возраст (до 28 дней жизни).

При беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях, в том числе при остром миелолейкозе (недостаточно данных по эффективности и безопасности), серповидноклеточной анемии, патологии костной ткани (в том числе при остеопорозе), в комбинации с высокодозной химиотерапией, при наследственной непереносимости фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении филграстима беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять филграстим в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Побочные эффекты распределены в соответствии с классификацией по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/100); очень редко (<1/10000); неизвестная частота (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением филграстима в рекомендуемой дозе, были лёгкие или умеренные костно-мышечные боли (у 10 % пациентов) и сильные костно-мышечные боли (у 3 % пациентов). Костно-мышечные боли обычно устранялись с помощью стандартного лечения анальгетиками. Менее частыми нежелательными эффектами были нарушения мочеиспускания (преимущественно дизурия лёгкой и средней степени тяжести).

Филграстим не увеличивал частоту нежелательных реакций, связанных с цитотоксической химиотерапией. Нежелательные эффекты с одинаковой частотой наблюдались у пациентов при применении филграстима/химиотерапии и плацебо/химиотерапии, включая тошноту и рвоту, алопецию, диарею, усталость, отсутствие аппетита, воспаление слизистых оболочек (мукозит), головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в груди, общую слабость, боль в горле, запор и неспецифическую боль.

Обратимое, дозозависимое и обычно лёгкое или умеренное повышение активности лактат-дегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрации мочевой кислоты и активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови наблюдалось при применении филграстима в рекомендуемых дозах приблизительно у 50 %, 35%, 25% и 10% пациентов соответственно.

Изредка наблюдалось транзиторное снижение артериального давления (АД), не требующие терапевтического вмешательства.

Сообщалось о реакции «трансплантат против хозяина» и смерти пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Иногда у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали нарушения со стороны сосудов, в том числе веноокклюзионную болезнь и нарушения, связанные с водным обменом в организме. Причинно-следственная связь с применением филграстима в этих случаях не установлена.

Очень редкие случаи кожного васкулита были зарегистрированы у пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у пациентов, получающих филграстим не установлен.

Имеются редкие сообщения о развитии синдрома Свита (острый фибрильный дерматоз). Поскольку, значительная часть этих пациентов страдала от лейкемии, которая, как известно, ассоциируется с синдромом Свита, причинно-следственная связь с филграстимом не установлена.

В отдельных случаях наблюдали обострение ревматоидного артрита.

Сообщалось о развития псевдоподагры у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Были зарегистрированы редкие нежелательные эффекты со стороны лёгких, включая интерстициальную пневмонию, отёк лёгких и лёгочные инфильтраты, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), в том числе с летальным исходом.

Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, в том числе анафилаксия, кожная сыпь, крапивница, отёк Квинке, одышку, снижение АД, развивающиеся при введении первой дозы или последующем применении филграстима, были зарегистрированы у пациентов, получающих филграстим. Таких реакций было больше после внутривенного применения. В некоторых случаях симптомы рецидивировали после повторного применения филграстима, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Применение филграстима следует прекратить у пациентов, у которых развились тяжёлые аллергические реакции.

Единичные случаи серповидно-клеточных кризов были зарегистрированы у пациентов с серповидно-клеточной анемией.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — повышение активности ЛДГ, ЩФ, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто — синдром повышенной проницаемости капилляров; редко — сосудистые нарушения, ангиопатия.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, боль в горле; очень редко — инфильтраты в лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота; часто — запор, диарея, анорексия, мукозит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, кожная сыпь; очень редко — синдром Свита, кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в груди, костно-мышечная боль; очень редко — обострение ревматоидного артрита.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — нарушение мочеиспускания.

Прочие: часто — утомляемость, общая слабость; нечасто — неспецифическая боль.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК

Очень часто наблюдались транзиторные слабые или умеренные костно-мышечные боли.

Лейкоцитоз (более 50 × 10⁹/л) наблюдался у 41 % здоровых доноров и транзиторная тромбоцитопения (менее 100 × 10⁹/л л) после применения филграстима и лейкофореза наблюдалась у 35 % здоровых доноров.

Транзиторное незначительное повышение активности ЩФ, ЛДГ, аспартатаминотрансферазы (ACT) и концентрации мочевой кислоты в плазме крови были зарегистрированы у здоровых доноров, получающих филграстим (без клинических последствий).

Изредка сообщалось об обострении артрита.

Изредка сообщалось о симптомах, указывающих на тяжёлые аллергические реакции.

Головная боль, как полагают, связанная с применением филграстима, была зарегистрирована у здоровых доноров при мобилизации ПСКК в исследованиях.

Частые, в основном, бессимптомные случаи спленомегалии и очень редкие случаи разрыва селезёнки были зарегистрированы у здоровых доноров и пациентов, после введения Г-КСФ.

У здоровых доноров нежелательные явления со стороны органов дыхания (кровохарканье, лёгочное кровотечение, инфильтраты в лёгких, одышка и гипоксия) наблюдались очень редко при применении филграстима в пострегистрационный период.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ. Они, как правило, наблюдались у пациентов с прогрессирующим злокачественным заболеванием, сепсисом, принимающих одновременно несколько препаратов для химиотерапии или проходящих аферез. Синдром повышенной проницаемости капилляров, может угрожать жизни, если лечение затягивается. Нечасто (> 1/1000 до <1/100) наблюдался этот синдром у здоровых доноров при мобилизации ПСКК после введения Г-КСФ.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкоцитоз, тромбоцитопения; нечасто — нарушения со стороны селезенки.

Со стороны иммунной системы: нечасто — тяжёлые аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — повышение активности ЩФ, ЛДГ; нечасто — повышение активности ACT.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — костно-мышечные боли; нечасто — обострение ревматоидного артрита.

Пациенты с ТХН

Частота нежелательных эффектов, связанных с применением филграстима у пациентов с ТХН, имеет тенденцию к снижению с течением времени.

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением филграстима, были боли в костях и мышцах.

Также наблюдались увеличение селезенки, прогрессирующая в некоторых случаях, и тромбоцитопения.

Головная боль и диарея обычно наблюдались вскоре после начала лечения филграстимом менее чем у 10 % пациентов.

Также сообщалось об анемии и носовых кровотечениях.

Наблюдалось транзиторное увеличение концентрации мочевой кислоты, активности ЛДГ, ЩФ в плазме крови без клинических последствий. Также наблюдалось транзиторное умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Нежелательные эффекты, возможно связанные с применением филграстима, и, как правило, наблюдавшиеся у менее чем 2 % пациентов с ТХН, были реакции в месте инъекции, головная боль, увеличение печени, боль в суставах, алопеция, остеопороз, и кожная сыпь.

Во время длительного применения филграстима сообщалось о развитии кожного васкулита у 2 % пациентов с ТХН, а также об очень редких случаях протеинурии/гематурии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, спленомегалия; часто — тромбоцитопения; нечасто — нарушения со стороны селезенки.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение концентрации глюкозы в крови, повышение ЩФ, ЛДГ, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, кожная сыпь, кожный васкулит, боль в месте инъекции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в костях и мышцах; часто — остеопороз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия, протеинурия.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Постоянно наблюдались слабые и умеренные костно-мышечные боли и миалгия, связанные с применением филграстима. Частота возникновения болей сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Увеличение селезенки, связанное с применением филграстима, наблюдалось менее чем у 3 % пациентов. Во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась спленомегалия лёгкой и средней тяжести с благоприятным клиническим течением; не было ни одного случая гиперспленизма и спленэктомии. Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также присутствует в разной степени выраженности у большинства пациентов, больных СПИДом. В этих случаях связь спленомегалии с применением филграстима остаётся неясной.

Со стороны крови лимфатической системы: часто — нарушение со стороны селезенки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — костно-мышечная боль.

Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1–2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Лечение препаратом Теваграстим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Шприц, в котором находится раствор, может быть оборудован дополнительным устройством безопасности иглы или быть без него. Дополнительное предохранительное устройство предназначено для предотвращения травм и уколов уже использованными шприцами (иглами) и не требует никаких специальных мер предосторожности. Для введения раствора необходимо медленно и равномерно надавить на поршень шприца. Давление на поршень сохраняют до момента введения рекомендуемой дозы и удаления шприца от места инъекции. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без предохранительного устройства перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Меры предосторожности для пациентов с острым миелоидным лейкозом

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Теваграстим у пациентов с вторичным миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) поскольку ограничены данные по безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность препарата Теваграстим, впервые применяемого у пациентов с ОМЛ в возрасте до 55 лет без цитогенетических аномалий [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.

Другие меры предосторожности

Пациентам с остеопорозом, развившимся вследствие заболевания костной ткани, при длительном (более 6 мес) применении препарата Теваграстим рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Имеются редкие сообщения о нежелательных побочных реакциях со стороны органов дыхания при применении Г-КСФ, в частности интерстициальной пневмонии. Пациенты, недавно перенёсшие инфильтративное заболевание лёгких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышки на фоне инфильтратов в лёгких, выявленных при рентгенологическом исследовании, и признаков ухудшения функции лёгких, может быть первыми признаками РДСВ. В случае развития РДСВ применение препарата Теваграстим прекращают и проводят соответствующую терапию

Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ, который сопровождается снижением АД, гипоальбуминемией, отёком и гемоконцентрацией. Следует контролировать состояние пациентов, у которых развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, проводить симптоматическое лечение и реанимационные мероприятия, если это необходимо.

Меры предосторожности для пациентов с онкологическими заболеваниями

Лейкоцитоз

У небольшого числа пациентов (менее 5 %), получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0,3 млн. МЕ)/кг в сутки, наблюдался лейкоцитоз (количество лейкоцитов 100 × 10⁹/л и более). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом лейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно определять количество лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 × 10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда количество лейкоцитов превысит 70 × 10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией

Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжёлую тромбоцитопению.

При применении филграстима для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелобластической химиотерапией.

Другие меры предосторожности

Действие филграстима у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает количество нейтрофилов путём воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.

Имеются сообщения о случаях реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию Г-КСФ человека. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

Меры предосторожности для пациентов, проходящих мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация

Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Степень различия результатов лабораторного определения количества СD34+-клеток означает, что прямое сравнение различных исследований затруднено. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (не менее 2,0 × 10⁶ СD34+-клеток/кг) или повышение скорости нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалин, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение менфалана, карбоплатна и кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения высокодозной химиотерапии. Если в результате мобилизации не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества ПСКК

Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Теваграстим, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа количества CD34+-клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому необходимо с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Существует сложная, но устойчивая статистическая зависимость между количеством введенных в реинфузию СD34+-клеток и скоростью восстановления количества тромбоцитов после применения высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2 × 10⁶ СD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество СD34+-клеток, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, если количество клеток меньше указанного значения, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Меры предосторожности для здоровых доноров при мобилизации ПСКК

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области.

Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата при применении у здоровых доноров и может проводиться исключительно только с целью аллолгенной трансплантации стволовых клеток. Мобилизация ПСКК может проводиться только у доноров, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток. Особое внимание должно быть уделено гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 × 10⁹/л) отмечался у 41 % пациентов. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35 % доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 × 10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л, при применении антикоагулянтов или имеются нарушения гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Теваграстим, если количество лейкоцитов более 70 × 10⁹/л.

У здоровых доноров, которые получают Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации. Наблюдение за безопасностью применения препарата Теваграстим у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития миелоидного злокачественного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Теваграстим в отдалённом периоде.

Имеются сведения о частных, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также об очень редких случаях разрыва селезёнки у здоровых доноров и пациентов после введения Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезёнки закончились летальным исходом. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезёнки (при клиническом обследовании (пальпация) и ультразвуковом исследовании). Следует учитывать риск разрыва селезёнки у доноров и пациентов при появлении у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части левого плеча.

В пострегистрационный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния Г-КСФ на органы дыхания (кровохарканье, лёгочное кровотечение, инфильтраты в лёгких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие этих симптомов следует рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость проведения соответствующего лечения.

Меры предосторожности для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима

При аллогенной трансплантации ПСКК риск развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» выше, чем при аллогенной трансплантации костного мозга.

Меры предосторожности для пациентов с ТХН

Количество клеток крови

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. Если у пациента развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов в течение длительного времени менее 100 × 10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении его дозы.

Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Развитие острого лейкоза или МДС

Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала терапии следует провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологию костного мозга и кариотип.

Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3 %) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС и лейкоз. Эти результаты были получены только при наблюдении за пациентами с врождённой нейтропенией (синдромом Костмана). МДС и лейкоз — наиболее частые осложнения ТХН; и их связь с лечением филграстимом не определена. Примерно у 12 % пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения необходимо тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска от продолжения терапии препаратом Теваграстим. Приём препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата Теваграстим развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно через 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

При длительном (более 5 лет) применении филграстима были обнаружены цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз у 9,1 % пациентов с ТХН. Связь с применением филграстима не установлена.

Другие меры предосторожности

Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезёнки является вероятным эффектом, связанным с лечением филграстимом. Во время клинических исследований у 31 % пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезёнки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3 % пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезёнки при клиническом осмотре.

У небольшого числа пациентов наблюдалась гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорождённых и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Количество клеток крови

Необходимо строго контролировать АКН, особенно в течение первых недель терапии препаратом Теваграстим. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе препарата Теваграстим. В течение первых 2–3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АКН. Впоследствии АКН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Теваграстим в дозе 30 млн. МЕ/сут (300 мкг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АКН. С целью определения минимального АКН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Теваграстим.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов (МСЛП)

Монотерапия препаратом Теваграстим не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения МСЛП. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких МСЛП в сочетании с терапией препаратом Теваграстим, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых новообразований

Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного поражения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Теваграстим для лечения нейтропении необходимо применение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения препарата Теваграстим при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Меры предосторожности для пациентов с серповидно-клеточной анемией

У пациентов с серповидно-клеточной анемией отмечены случаи развития гемолитического криза (увеличение числа изменённых клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидно-клеточной болезнью следует применять препарат Теваграстим только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск при применении препарата Теваграстим.

Влияние вспомогательных веществ

Содержащийся в препарате Теваграстим сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы

. Однако применять препарат Теваграстим у таких пациентов следует с осторожностью.

Не отмечено влияние филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Раствор для внутривенного и под кожного введения, 60 млн. МЕ/мл.

При температуре от 2 °C до 8 °C в защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

2,5 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd., Израиль