Зарсио^®

раствор для внутривенного и подкожного введения

на 1 шприц (0,5 мл):

действующее вещество: филграстим 30 млн ЕД (0,300 мг) и 48 млн ЕД (0,480 мг);

вспомогательные вещества: глутаминовая кислота 0,736 мг, сорбитол 25,000 мг, полисорбат-80 0,020 мг, натрия гидроксид q.s.flo pH, вода для инъекций до 0,5 мл.

Прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор

• Сокращение продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапия с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжёлой нейтропении.

Эффективность и безопасность филграстима сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых.

• Мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК).
• Наследственная периодическая или идиопатическая нейтропения у взрослых и детей с абсолютным числом нейтрофилов 0,5 × 10⁹/л и менее, при указании в анамнезе на тяжёлые рецидивирующие инфекции, длительное лечение филграстимом показано для увеличения числа нейтрофилов и для снижения частоты и продолжительности нежелательных эффектов, связанных с инфекционными осложнениями.
• Профилактика бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов равное 1,0 × 10⁹/л и менее) у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других способов лечения.

• Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе;
• повышенная чувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий;
• наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
• тяжёлая наследственная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения;
• препарат не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• одновременная лучевая или химиотерапия;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН);
• период новорожденности.

Миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз (у пациентов в возрасте до 55 лет, без цитогенетических аномалий), превышение надира (числа лейкоцитов в анализе крови >50 × 10⁹/л, для мобилизации ПСКК — >70 × 10⁹/л), у пациентов, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (риск усиления токсических эффектов), одновременное применение однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов (риск тяжёлой тромбоцитопении и анемии), у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников (менее 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг — применение недостаточно изучено), тромбоцитопения (с числом тромбоцитов в анализе крови менее 100000/мм³), спленомегалия (риск разрыва селезенки), инфильтративное поражение лёгких (риск развития/прогрессирования инфильтративной пневмонии), серповидноклеточная болезнь, нейтропения, обусловленная поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями (лимфома) (эффективность монотерапии не установлена).

Данные о применении филграстима в период беременности ограничены.

Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение филграстима не сопровождалось тератогенным воздействием. Отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

При назначении филграстима беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.

Не установлено, проникает ли филграстим в грудное молоко. Поэтому, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Терапия препаратом Зарсио^® может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения препарата, содержащего гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), а также опыт лечения больных с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где имеется необходимое диагностическое оборудование.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток- предшественников гемопоэза.

Препарат Зарсио^® выпускается в следующих дозах: 30 млн ЕД/0,5 мл (0,300 мг) и 48 млн ЕД/0,5 мл (0,480 мг).

Цитотоксическая химиотерапия

Рекомендуемая суточная доза препарата Зарсио^® составляет 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела.

Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии.

Препарат Зарсио^® вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1–2 дня после начала лечения препаратом Зарсио^®. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Зарсио^® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга: Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио^® — 1,0 млн ЕД/кг (0,010 мг) массы тела в сутки.

Первую дозу Зарсио^® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозы: После максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио^® необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК при применении препарата Зарсио^® в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1,0 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки в течение 5–7 дней подряд. Проводят 1–2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата Зарсио^® до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата Зарсио^® составляет 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с <0,5 × 10⁹/л до >5,0 × 10⁹/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза препарата Зарсио^® составляет 1,0 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки п/к в течение 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Тяжёлая хроническая нейтропения (ТХН)

Врождённая нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 1,2 млн. ЕД/кг (0,012 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами.

Подбор дозы препарата:

Препарат Зарсио^® вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5 × 10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1–2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 × 10⁹/л до 10 × 10⁹/л. У больных с тяжёлыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97 % больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Суточная доза Зарсио^® не должна превышать 24 мкг/кг.

ВИЧ-инфекция

Восстановление числа нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио^® — 0,1 млн ЕД/кг (0,001 мг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы максимально до 0,4 млн ЕД/кг (0,004 мг/кг) массы тела до нормализации числа нейтрофилов (АЧН >2,0 × 10⁹/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях (<10 % пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза препарата может быть увеличена до 1,0 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки.

Поддержание нормального числа нейтрофилов

После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 0,300 мг/сутки 2–3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >2,0 × 10⁹/л.

Особые категории больных

Больные с нарушениями функции почек/печени

Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев.

Дети с тяжёлой хронической нейтропенией (ТХН) и злокачественными новообразованиями

При применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Зарсио^® не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты

В связи с ограниченным числом больных пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению препарата Зарсио^® у больных пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории больных не проводилось.

Способ введения

Цитотоксическая химиотерапия

Препарат Зарсио^® применяют в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в день. Дополнительные указания по разведению препарата в 5 % растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенного введения приведены в разделе «Особые указания». В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Препарат Зарсио^® разводят в 20 мл 5 % (50 мг/мл) раствора декстрозы и применяют в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 минут, либо длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов. Дополнительные указания по разведению препарата в 5 % растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенной инфузии приведены в разделе «Особые указания».

Мобилизация ПСКК

Подкожное введение.

Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат Зарсио^® может также вводится в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Перед инфузией препарат разводят в 20 мл 5 % (50 мг/мл) раствора декстрозы. Дополнительные указания по разведению препарата в 5 % растворе (50 мг/мл) декстрозы для инфузии приведены в разделе «Особые указания».

ТХН/ВИЧ-инфекция

Подкожное введение.

Начальная доза 0,1–0,4 млн ЕД (0,001–0,004 мг/кг) однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (обычно в течение 2 дней). После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза — 30 млн ЕД (0,300 мг) в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Зарсио^® для поддержания числа нейтрофилов > 2,0 × 10⁹/л.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Онкологические пациенты

Со стороны иммунной системы

часто: реакции гиперчувствительности¹ включая анафилактические реакции, кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отёк, одышку и снижение артериального давления (АД);

нечасто: реакция трансплантат против хозяина².

¹ нежелательные реакции возникали после в/в введения препарата. В некоторых случаях наблюдались рецидивы при возобновлении лечения. При возникновении серьёзной аллергической реакции приём препарата следует временно прекратить.

² имеются сообщения о смертельных исходах у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Со стороны органов кроветворения

нечасто: спленомегалия, разрыв селезёнки (в том числе с летальным исходом), серповидно-клеточный криз*.

* отдельные случаи отмечались у пациентов с серповидно-клеточной болезнью.

Со стороны нервной системы

очень часто: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

часто: снижение артериального давления;

нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров, веноокклюзионная болезнь и увеличение объёма циркулирующей крови.

Со стороны органов дыхания

очень часто: боль в горле, кашель, одышка;

часто: кровохарканье;

нечасто: острый респираторный дистресс синдром взрослых (ОРДС), дыхательная недостаточность, отёк лёгких*, интерстициальная болезнь лёгких*, лёгочное кровотечение, инфильтраты в лёгких*.

* в некоторых случаях данные нежелательные явления приводили к остановке дыхания или к острой дыхательной недостаточности (в том числе с летальным исходом).

Со стороны кожи и её придатков

очень часто: сыпь, алопеция;

нечасто: синдром Свита (острый фебрильный дерматоз, связь с приёмом филграстима не установлена), кожный васкулит (при длительном применении, механизм развития у пациентов, получающих филграстим, неизвестен).

Со стороны костно-мышечной системы

очень часто: боли в костях*, суставах и мышцах (слабые или умеренные);

нечасто: обострение ревматоидного артрита.

* включает в себя боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее.

Со стороны системы пищеварения

очень часто: тошнота, рвота, запоры, диарея.

Со стороны мочеполовой системы

часто: дизурические расстройства нечасто: изменение в анализе мочи.

Со стороны лабораторных показателей

очень часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (Г-ГТ), повышение концентрации мочевой кислоты, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы;

нечасто: псевдоподагра.

Общие реакции

очень часто: астения, воспаление слизистых оболочек, повышенная утомляемость, снижение аппетита;

часто: боль в грудной клетке;

нечасто: боль.

Доноры

Со стороны иммунной системы

нечасто: анафилактические реакции.

Со стороны органов кроветворения

очень часто: лейкоцитоз (>50 × 10⁹/л, наблюдался у 41 % здоровых доноров) и транзиторная тромбоцитопения (<100 × 10⁹/л, наблюдалась у 35 % здоровых доноров) — как следствие фармакологического действия филграстрима;

часто: спленомегалия (бессимптомная);

нечасто: разрыв селезёнки (в том числе с летальным исходом).

Со стороны нервной системы

очень часто: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров*.

* как правило, у пациентов с распрострaненными злокачественными опухолями, сепсисом, многократно проходивших химиотерапию или аферез.

Со стороны органов дыхания

часто: одышка;

нечасто: лёгочное кровотечение, инфильтраты в лёгких, кровохарканье, гипоксические состояния.

Со стороны костно-мышечной системы

очень часто: боли в костях*, суставах и мышцах (транзиторные);

нечасто: обострение ревматоидного артрита.

* включает в себя боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее.

Со стороны лабораторных показателей

часто: повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы;

нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты.

Пациенты с ТХН

Со стороны органов кроветворения

очень часто: анемия, спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев);

часто: тромбоцитопения, разрыв селезёнки.

Со стороны нервной системы

очень часто: головная боль (менее чем у 2 % пациентов).

Со стороны органов дыхания

очень часто: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и её придатков

очень часто: сыпь (менее чем у 2 % пациентов);

часто: алопеция (менее чем у 2 % пациентов), кожный васкулит (при длительном применении, у 2 % пациентов).

Со стороны костно-мышечной системы

очень часто: боли в костях¹, суставах и мышцах (слабые или умеренные), артралгия (менее чем у 2 % пациентов);

часто: остеопороз² (менее чем у 2 % пациентов).

¹ включает в себя боль в костях, боль в синие, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее.

² также у пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза.

Со стороны системы пищеварения

очень часто: диарея, гепатомегалия (менее чем у 2 % пациентов).

Со стороны мочеполовой системы

часто: гематурия;

нечасто: протеинурия.

Со стороны лабораторных показателей

очень часто: повышение концентрации мочевой кислоты, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации глюкозы.

Прочие

часто: боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2 % пациентов).

Пациенты с ВИЧ

Со стороны крови и лимфатической системы

часто: спленомегалия¹;

частота неизвестна: серповидноклеточный криз.

Со стороны костно-мышечной системы

очень часто: боль в костях² и мышцах.

¹ связь возникновения спленомегалии с приёмом препарата наблюдалась у менее 3 % пациентов. Во всех случаях при врачебном осмотре спленомегалия была лёгкой или средней степени тяжести с доброкачественным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, ни один пациент не проходил спленэктомию. Поскольку спленомегалия часто присутствует у пациентов с ВИЧ и в той или иной степени у большинства пациентов со СПИД, взаимосвязь с приёмом филграстима не ясна.

² включает в себя боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее.

Симптомы передозировки филграстима не установлены.

Безопасность и эффективность введения препарата Зарсио^® в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены.

Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать препарат Зарсио^® в интервале за 24 часа до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

При одновременном назначении препарата Зарсио^® и фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться.

Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Зарсио^® при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Вследствие фармацевтической несовместимости препарат Зарсио^® нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0,9 %.

Лечение препаратом Зарсио^® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диaгностических возможностей.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Рост злокачественных клеток В связи с тем, что Г-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, рекомендуется учитывать следующую информацию. Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио^® у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при указанных заболеваниях применение препарата Зарсио^® не показано. Особое внимание необходимо при проведении дифференциального диагноза между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Поскольку данные о безопасности и эффективности препарата Зарсио^® для пациентов с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, препарат Зарсио^® следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность препарата Зарсио^®, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет без цитогенетических аномалий [t(8; 21), t(l 5; 17) и inv( 16)], не установлены.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100 × 10⁹/л менее чем у 5 % пациентов, получавших суточную дозу препарата Зарсио^® более 0,3 млн. ЕД/кг (0,0003 мг/кг) массы тела. Нет сведений о каких-либо побочных эффектах, непосредственно

Обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако учитывая возможный риск, связанный с тяжёлым лейкоцитозом, во время лечения препаратом Зарсио^® необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превысит 50 × 10⁹ после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить препарат. Если препарат Зарсио^® применяется для мобилизации ГТСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до >70 × 10⁹.

Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).

Монотерапия препаратом Зарсио^® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжёлой тромбоцитопении и анемии возрастает.

Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как гематокрит и количество тромбоцитов. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызывать тяжёлую тромбоцитопению.

При применении препарата Зарсио^® для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Другие меры предосторожности

Эффективность препарата Зарсио^® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена.

Препарат Зарсио^® повышает количество нейтрофилов путём воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже. Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Не проводилось проспективных рандомизированных исследований, посвященных выбору оптимального метода мобилизации (филграстим в монотерании или в комбинации с миелосупрессивной терапией). Выбор метода мобилизации должен осуществляться с учётом индивидуальных особенностей пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения препарата Зарсио^® для мобилизации ПСКК может не происходить увеличения числа ПСКК, достаточного до рекомендуемой минимального концентрации (>2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов. Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустии перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК.

Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведёнными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использования клеток- предшественников.

Оценка количества периферических стволовых клеток крови

При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения препарата Зарсио^®, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между количеством введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество >2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данной концентрации, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Здоровые доноры перед проведением аллогенной транспланmaцuu ПСКК

Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио^® у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Сообщалось об очень частых случаях развития тромбоцитопении у здоровых доноров.

Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л) после назначения Зарсио^® и проведения лейкафереза наблюдается у 35 % доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50 × 10⁹/л после проведения лейкафереза.

Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л ; при количестве тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л аферез не рекомендуется.

Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Зарсио^®, если количество лейкоцитов увеличивается >70 × 10⁹/л.

У доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.

У здоровых доноров, применявших Г-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений не известна.

Наблюдение за безопасностью применения препарата Зарсио^® у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Зарсио^® в отдалённый период.

Имеются сведения о частых, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезёнки у здоровых доноров и пациентов, принимавших Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезёнки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезёнки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезёнки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

В пострегистрациопный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния на органы дыхания (кровохарканье, лёгочное кровотечение, инфильтративные изменения в лёгких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие перечисленных симптомов необходимо рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость назначения соответствующего лечения.

Реципиенты аллогенных ПСКК, полученных при мобилизации, стимулированной препаратом Зарсио®

Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при сравнении с трансплантацией костного мозга.

У пациентов, получающих высокодозную химиотерапию перед трансплантацией, описаны случаи вено-окклюзионной болезни.

Тяжёлая хроническая нейтропения (ТХН)

Количество клеток крови

Сообщалось о частых случаях развития тромбоцитопении.

Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии препаратом. Если у пациента выявлена тромбоцитопения, и количество тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100000/мм³, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Зарсио^® или уменьшении его дозы.

Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток- предшественников.

Развитие острого лейкоза или миелодиспластического синдрома (МДС)

Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип. Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3 %) пациентов с ТХН, получавших фнлграстим, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении пациентов с врождённой нейтропенией, МДС и лейкоз — наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией филграстимом не определена. Примерно у 12 % пациентов с исходно неизменёнными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в том числе моносомию в 7 паре хромосом.

Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение степени риска и пользы от продолжения терапии препаратом Зарсио^® ; приём препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата Зарсио® развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Другие меры предосторожности

Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.

Сообщалось об очень частых случаях развития спленомегалии и разрыве селезенки. В связи с этим необходимо учитывать риск увеличения или разрыва селезёнки у пациентов с TXН при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча. Увеличение селезёнки является вероятным эффектом, связанным с лечением препаратом Зарсио^®. Во время клинических исследований у 31 % пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезёнки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата Зарсио^® замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3 % пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезёнки при клиническом осмотре. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия/протейнурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорождённых и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров (Болезнь Кларксона), клинические проявления которого включают снижение артериального давления, гипоапьбуминемию, генерализованные отёки и гемоконцентрацию. Пациенты, у которых отмечаются вышеуказанные признаки, должны тщательно наблюдаться, может понадобиться интенсивная терапия.

ВИЧ-инфекция

Количество клеток крови

Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель терапии препаратом Зарсио^®. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Зарсио^®. В течение первых 2–3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Зарсио^® в дозе 30 млн. ЕД/день (0,300 мг/день) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Зарсио^®.

Сообщалось о частых случаях развития спленомегалии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Следует учитывать риск увеличения или разрыва селезёнки у пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов

Монотерапия препаратом Зарсио^® не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приёма миелосупрессивных препаратов, В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных препаратов в сочетании с терапией Зарсио^®, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований

Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Зарсио^® для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио^® при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Другие меры предосторожности

Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Пациенты, недавно перенёсшие инфильтративное заболевание лёгких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением лёгких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В случае выявления ОРДС применение препарата Зарсио^® прекращают и назначают соответствующее лечение.

Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, при длительном (более 6 месяцев) применении препарата Зарсио^® рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

У пациентов с серповидноклеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа изменённых клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидноклеточной болезнью необходимо с осторожностью назначать препарат Зарсио^®.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

После отмены терапии препаратом Зарсио^®, как правило, наблюдается снижение числа циркулирующих нейтрофилов примерно на 50 % в течение 1–2 дней. Их количество нормализуется в течение 1–7 дней.

Имеются сведения о нечастых случаях развития спленомегалии и разрыва селезёнки у онкологических пациентов. Некоторые случаи разрыва селезёнки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо учитывать риск увеличения или разрыва селезёнки у таких пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

Не отмечено случаев неблагоприятного влияния препарата Зарсио^® на скорость психомоторных реакций; не установлено влияния препарата на способность к управлению автотранспортными средствами и механизмами.

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 30 млн ЕД/0,5 мл, 48 млн ЕД/0,5 мл.

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

Рекомендуется хранение в картонной пачке.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Примечание: возможно однократное хранение препарата при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение 72 ч. По истечении 72 ч препарат использовать не рекомендуется, и он должен быть утилизирован.

Отпускают по рецепту

IDT Biologika, GmbH, Германия

Sandoz, GmbH, Австрия