Аспарагиназа

Аспарагиназа (L-аспарагиназа) оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие.

Аспарагиназа — это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты — аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клеток. Максимум её активности по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G1-фазе клеточного цикла. Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ. В ограниченной степени проникает через гематоэнцефалический барьер.

Период полувыведения при внутривенном введении составляет от 8 до 30 часов, при внутримышечном введении — 39–49 часов; не зависит от дозы, площади поверхности тела, возраста, пола, функционирования печени и почек, а также длительности заболевания.

Кумулируется после повторного введения через 24 часа.

При ежедневном применении препарата удаётся поддерживать его достаточный уровень в крови, причём следы фермента можно обнаружить в плазме крови ещё в течение 10 суток после окончания курса лечения. В цереброспинальной жидкости определяется менее 1 % от введённой дозы. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

Путь выведения препарата не установлен.

Аспарагиназу в комбинации с другими средствами применяют для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы). Использовать аспарагиназу в составе схем поддерживающей терапии не рекомендуется вследствие быстрого развития резистентности к препарату (подавление способности клеток синтезировать аспарагин).

• Панкреатит в настоящее время или в анамнезе;
• ранее отмеченные аллергические реакции на аспарагиназу;
• беременность и период кормления грудью;
• выраженные нарушения функции печени и почек.

Заболевания центральной нервной системы, сахарный диабет, острые инфекции (включая ветряную оспу, герпес, опоясывающий лишай), подагра (в анамнезе), нефролитиаз, при нарушениях системы гемостаза.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Экспериментальные исследования на животных показали тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.

При беременности возможно применение аспарагиназы по показаниям, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Аспарагиназа противопоказана в период лактации. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста следует применять надёжные методы контрацепции в период терапии.

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения и стадии заболевания.

Лечение аспарагиназой должно проводиться только врачом-онкогематологом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, сонливость, утомляемость, эмоциональная лабильность, нервозность, необычная усталость, депрессивный и галлюцинаторный синдром, тремор.

Со стороны свёртывающей системы крови

Снижение уровня фибриногена, Ⅴ и Ⅶ факторов, реже — факторов Ⅶ и Ⅸ; гипофибриногенемия, гипокоагуляция, склонность к геморрагиям.

Со стороны пищеварительной системы

Панкреатит (с приступами острой боли, тошноты и рвоты), синдром мальабсорбции, нарушения функции печени (возможно развитие жирового гепатоза), потеря аппетита, анорексия.

Со стороны обмена веществ

Гипергликемия, гиперурикемия, азотемия (не связанная с нарушениями функции почек), гипоальбуминемия (сопровождаемая отёками).

Аллергические реакции

Сыпь, крапивница, затруднённое дыхание, артралгии, анафилактический шок, бронхоспазм.

Со стороны мочеполовой системы

Глюкозурия, полиурия, протеинурия, острая почечная недостаточность.

Прочие

Озноб, развитие инфекций, гипертонус мышц, артралгия, респираторный дистресс-синдром, снижение массы тела, фатальная гипертермия.

Изменение лабораторных показателей

Увеличение концентрации амилазы в сыворотке крови.

Симптомы передозировки аспарагиназой

Острая анафилактическая реакция, сильное кровотечение, острая почечная недостаточность вплоть до летального исхода.

Лечение передозировки аспарагиназой

Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия (жаропонижающие, антигистаминные средства, кальция хлорид); при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Общие закономерности: Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Винкристин: повышенная токсичность и повышенный риск анафилактических реакций могут быть связаны с применением винкристина одновременно или непосредственно перед введением аспарагиназы.

Преднизолон: применение преднизолона совместно с аспарагиназой может повышать риск нарушений в системе свёртывания крови (в том числе снижение концентрации фибриногена и антитромбина Ⅲ).

Метотрексат и цитарабин: могут взаимодействовать с аспарагиназой различным образом: предшествующее введение этих препаратов может синергично усилить эффект аспарагиназы; введение метотрексата и цитарабина после аспарагиназы может антагонистически ослаблять её действие.

Антикоагулянты: применение аспарагиназы может провоцировать развитие кровотечений и /или тромбозов. Поэтому необходимо проявлять осторожность при одновременном применении препарата с такими антикоагулянтами, как кумарин, гепарин, дипиридамол, а также ацетилсалициловой кислотой, другими нестероидными противовоспалительными препаратами.

Вакцинация: в результате воздействия комбинированной химиотерапии, а также влияния самого заболевания, сопутствующая вакцинация живыми вакцинами повышает риск развития серьёзных инфекций. Поэтому иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противоопухолевого лечения.

На фоне лечения аспарагиназой могут возникнуть следующие жизнеугрожающие осложнения: анафилаксия; гипергликемические состояния, поддающиеся лечению инсулином; нарушения свёртываемости крови, требующие проведения заместительной терапии с использованием свежезамороженной плазмы для уменьшения риска развития кровотечения.

Рекомендуемые контрольные обследования и меры предосторожности

Перед началом лечения необходимо провести исследования функции почек и определить концентрацию электролитов, трансаминаз, глюкозы и белка в крови.

После начала лечения аспарагиназой рекомендуется регулярное проведение анализа крови с подсчётом форменных элементов крови, контролем электролитов, веществ, выделяемых с мочой, концентрации глюкозы в крови и моче, параметров гемостаза (активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени, концентрации антитромбина и D-димера), амилазы и липазы крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, при необходимости — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с момента начала терапии до полной нормализации данных показателей.

Контроль форменных показателей крови и физикальное обследование должны выполняться каждые 4 недели в течение первого года после завершения терапии, ежеквартально в течение 2-го и 3-го года, затем каждые полгода.

Риск развития реакций гиперчувствительности повышается по мере увеличения числа введённых доз препарата. Однако в редких случаях аллергические реакции могут возникать при первом введении аспарагиназы.

У некоторых пациентов образование антител к аспарагиназе, нейтрализующих её действие, может протекать без клинических проявлений гиперчувствительности. Тем не менее, наличие таких антител может приводить к ускоренной инактивации и ускоренной элиминации аспарагиназы из организма («тихая инактивация» аспарагиназы). Для выявления гиперчувствительности или снижения эффективности терапии вследствие «тихой инактивации» в ходе лечения рекомендуется периодически выполнять определение концентрации аспарагиназы в крови, например, с помощью тест-системы МААТ (medac Asparaginase Activity Test). Отрицательные результаты проведённых перед началом лечения внутрикожных тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.

В зависимости от клинического течения заболевания могут потребоваться дополнительные исследования.

Нарушения со стороны иммунной системы

В случае появления во время терапии аспарагиназой симптомов аллергических реакций лечение препаратом следует немедленно прекратить. В зависимости от тяжести развившихся аллергических реакций необходимо провести соответствующие лечебные мероприятия: введение антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов и, если необходимо, препаратов, стабилизирующих гемодинамику. В большинстве случаев лечение может быть продолжено путём перехода на другой препарат аспарагиназы.

Влияние на гемопоэз

Аспарагиназа может вызывать от лёгкой до средней степени тяжести миелосупрессию всех трёх ростков гемопоэза; в целом, это не имеет какого-либо клинического значения для проводимого лечения.

Нарушения свёртываемости крови

Риск тромбозов возрастает с увеличением времени после завершения лечения. Следует иметь в виду, что причиной вышеуказанных расстройств в системе свёртывания крови, помимо аспарагиназы, могут являться сопутствующее лечение другими миелосупрессивными препаратами, а также само заболевание.

Повышенный риск тромбоза был описан у детей с мутациями фактора свёртывания крови V, резистентностью к активированному протеину С или пониженной концентрацией протеина S, антитромбина Ⅲ или протеина С в сыворотке крови. У таких больных по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров, поскольку это может повысить имеющийся риск тромбоэмболических осложнений. При проведении индукционной терапии у больных с острым лимфобластным лейкозом центральный венозный катетер, по возможности, следует устанавливать после завершения лечения аспарагиназой.

При проведении лабораторного контроля показателей свёртываемости крови возможно выявление признаков нарушения системы свёртывания крови и фибринолиза, например, снижение концентрации фибриногена, факторов свёртывания крови Ⅸ, Ⅺ, антитромбина Ⅲ, протеина С и плазминогена, а также повышение концентрации фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1 типа, фрагментов 1 и 2 протромбина, и продуктов расщепления фибриногена (D-димеров). Фибриноген можно рассматривать как показатель контроля про- и антикоагуляционной системы. При значительном снижении концентрации фибриногена или антитромбина Ⅲ следует оценить необходимость проведения селективной заместительной терапии. Антитромбин Ⅲ назначают в виде инфузии в дозе 100 % минус текущая концентрация в сыворотке крови, измеренная в процентах, умножить на значение массы тела в кг. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10–15 мл/кг массы тела.

Тромбоцитопения и сепсис увеличивают риск кровотечения.

Влияние на нервную систему

В редких случаях возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома. Симптомы лейкоэнцефалопатического синдрома главным образом проявляются в виде повышения артериального давления, судорог, головной боли, изменения психического состояния и острого нарушении зрения (преимущественно корковая слепота или трактусовая гемианопия). Лечение лейкоэнцефалопатического синдрома проводят симптоматически. Основными мероприятиями в этих случаях являются антигипертензивная терапия и купирование судорог с помощью противоэпилептических препаратов. Также рекомендуется снижение дозы либо прерывание иммуносупрессивной лекарственной терапии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Имеются отдельные сообщения об образовании псевдоцист поджелудочной железы (в течение времени до 4 месяцев после окончания лечения). В этой связи пациентам необходимо проводить соответствующие обследования (например, УЗИ) в течение 4 месяцев после последнего введения аспарагиназы. Поскольку точный патогенез образования псевдоцист не известен, в таких случаях может быть рекомендовано только симптоматическое лечение.

В литературе сообщалось о двух случаях развития паротита, не связанного с панкреатитом; после прекращения введения аспарагиназы симптомы паротита разрешились в течение нескольких дней.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто наблюдаемые изменения эндокринной функции поджелудочной железы проявляются в основном в виде нарушений метаболизма глюкозы. При этом могут развиваться как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно поддаются лечению препаратами инсулина. К факторам риска развития гипергликемии относятся возраст старше 10 лет, избыточная масса тела, синдром Дауна. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы может вызывать диарею.

Нарушения метаболизма

Изменение концентрации сывороточных липидов может быть вызвано сопутствующим назначением глюкокортикоидов.

При значительном повышении данных показателей (например, при концентрации триглицеридов >2 000 мг/дл) рекомендовано проводить тщательный мониторинг из-за повышенного риска развития панкреатита.

Общие нарушения

Повышение температуры тела, в большинстве случаев проходящее спонтанно, может наблюдаться через 2–5 часов после введения аспарагиназы. Часто наблюдаемая боль в суставах, спине, в области живота, обычно бывает ассоциирована с аллергическими реакциями и панкреатитом. В очень редких жизнеугрожающая гиперпирексия.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Нарушение синтеза белков может приводить к снижению концентрации сывороточных протеинов. У большинства больных в ходе лечения возможно развитие дозонезависимого снижения концентрации сывороточного альбумина. Наиболее часто нарушения затрагивают α₂ и β фракции альбумина, тогда как фракция α₁ остаётся неизменной. Поскольку концентрация сывороточного альбумина имеет существенное значение для связывания и транспорта некоторых лекарственных средств, необходим контроль сывороточного альбумина, особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Как результат гипоальбуминемии могут развиваться отёки. Во время или после окончания лечения аспарагиназой может повышаться концентрация сывороточной амилазы. В таких случаях дальнейшее лечение аспарагиназой должно быть приостановлено. Во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после её завершения пациентам следует воздерживаться от половой жизни или использовать надёжные меры контрацепции.

Запрещается смешивать в одном растворе аспарагиназу с иными препаратами.

Не рекомендуется использовать препарат как средство монотерапии.

При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание в течение 15 минут водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).

Необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциальными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XX02

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Коды МКБ 10

  C44 Другие злокачественные новообразования кожи

  C81 Злокачественное новообразование болезнь ходжкина [лимфогранулёматоз]

  C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

  C83 Диффузная неходжкинская лимфома

  C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы

  C85.0 Лимфосаркома

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

  C91.2 Подострый лимфоцитарный лейкоз

  C92.9 Миелоидный лейкоз неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)