Атомоксетин

Атомоксетин является ингибитором обратного захвата норадреналина (непрямым симпатомиметиком центрального действия).

Атомоксетин является высокоселективным мощным ингибитором пресинаптических переносчиков норадреналина. Атомоксетин обладает минимальным сродством к адренорецепторам или к другим переносчикам или рецепторам нейротрансмиттеров.

Атомоксетин не относится к психостимуляторам и не является производным амфетамина. В клинических исследованиях при отмене препарата не отмечалось усиления симптомов заболевания или каких-либо нежелательных явлений, связанных с синдромом «отмены».

В исследовании продолжительности интервала QT/QT_c у взрослых здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2D6, принимавших атомоксетин дозе до 60 мг два раза в день, было показано, что при максимальной ожидаемой концентрации атомоксетина в крови влияние атомоксетина на продолжительность интервала QT_c не носило существенных отличий от эффекта плацебо. Было отмечено небольшое удлинение интервала QT_c при повышении концентрации атомоксетина в крови.

Всасывание

Быстро и почти полностью всасывается после приёма внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа.

Распределение

Атомоксетин хорошо распределяется в организме. Обладает высоким сродством к белкам плазмы, в первую очередь, к альбумину.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии цитохрома CYP2D6. Основной образующийся окислённый метаболит 4-гидроксиатомоксетин быстро глюкуронизируется. По фармакологической активности 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях.

Хотя 4-гидроксиатомоксетин первично образуется при участии CYP2D6, у людей с недостаточной активностью CYP2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться некоторыми другими изоферментами цитохрома P450, но более медленно.

Атомоксетин не ингибирует и не усиливает цикл CYP2D6.

Выведение

Средний период полувыведения атомоксетина после приёма внутрь составляет 3,6 часа у больных с выраженным метаболизмом и 21 час у больных с пониженным метаболизмом. Атомоксетин в основном выделяется с мочой в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у детей и подростков схожа с фармакокинетикой у взрослых.

Фармакокинетика атомоксетина у детей до 6 лет не изучалась.

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей 6 лет и старше, подростков и взрослых.

• Повышенная чувствительность к атомоксетину;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);
• закрытоугольная глаукома;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• детский возраст (до 6 лет).

Артериальная гипертензия, тахикардия, нарушение мозгового кровообращения, артериальная гипотензия и заболевания, её вызывающие, тяжёлые физические нагрузки, одновременный приём психостимуляторов, беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения атомоксетина у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных выявили снижение количества живых плодов, увеличение ранних резорбций, снижение веса потомства, снижение выживаемости потомства и увеличение случаев неполной окостенения позвоночной арки у плодов.

При беременности применяется только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Не известно, выделяется ли атомоксетин с грудным молоком у человека.

Экспериментальные исследования показали проникновение атомоксетина в молоко лактирующих животных.

Атомоксетин противопоказан в период лактации. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность или репродуктивную функцию.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (Класс B по Child-Pugh) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 50 % от обычной рекомендованной дозы. У больных с тяжёлыми нарушениями функции печени (Класс C по Child-Pugh) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 25 % от обычной дозы.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности — хронической почечной недостаточности), атомоксетин выводится из организма медленнее, чем у здоровых лиц. Однако при коррекции дозы различий не отмечалось. Поэтому, атомоксетин можно назначать больным СДВГ с терминальной стадией хронической почечной недостаточности или с меньшей степенью почечной недостаточности, используя обычный режим дозирования. Атомоксетин может вызывать гипертонию у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.

Недостаточно данных о безопасности и эффективности атомоксетина у детей до 6 лет. Эффективность лечения атомоксетином более 18 месяцев и безопасность лечения им более 2 лет систематически не оценивались.

Безопасность и эффективность атомоксетина у пожилых больных не изучались.

Внутрь, независимо от приёма пищи или во время еды, 1 раз/сут, утром.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью.

В случае возникновения нежелательных явлений при приёме препарата 1 раз/сут пациентам можно рекомендовать приём 2 раза/сут, с разделением дозы на утренний приём и приём поздно днём или рано вечером.

Отмена препарата не требует постепенного снижения дозы.

Детям и подросткам с массой тела до 70 кг рекомендуемая начальная суточная доза составляет примерно 500 мкг/кг и увеличивается до терапевтической суточной дозы примерно 1,2 мг/кг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения в состоянии пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 1,8 мг/кг не ранее чем через 2–4 недели после начала приёма препарата.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет приблизительно 1,2 мг/кг/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 1,8 мг/кг или 120 мг.

У детей и подростков с массой тела до 70 кг безопасность однократной и общей суточной дозы, превышающей 1,8 мг/кг, систематически не оценивалась.

Детям и подросткам с массой тела более 70 кг, а также взрослым рекомендуемая начальная суточная доза составляет 40 мг и увеличивается до терапевтической суточной дозы около 80 мг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения состояния пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 120 мг не ранее чем через 2–4 недели после начала приёма препарата.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 120 мг.

У детей и подростков с массой более 70 кг, а также у взрослых безопасность однократной дозы более 120 мг и общей суточной дозы более 150 мг систематически не оценивалась.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 50 % от обычной рекомендованной дозы. У больных с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 25 % от обычной дозы.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности) атомоксетин выводится из организма медленнее, чем у здоровых лиц. Однако при коррекции дозы различий не отмечалось. Поэтому атомоксетин можно назначать больным СДВГ с хронической почечной недостаточностью, включая терминальную стадию, применяя обычный режим дозирования. Атомоксетин может вызывать артериальную гипертензию у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Очень часто (более 10 %), часто (1–10 %), не часто (0,1–1 %).

Дети и подростки

Наиболее часто — абдоминальная боль, снижение аппетита (18 % и 16 % соответственно).

В связи со снижением аппетита наблюдалось снижение массы тела в начале лечения в среднем на 0,5 кг (потеря массы увеличивалась при более высоких дозах). После первичного снижения веса отмечалось незначительное повышение массы тела при длительной терапии. Показатели развития (вес и рост) после 2 лет лечения близки к норме. Отмечались тошнота и рвота (9 % и 11 % соответственно), особенно в течение первого месяца лечения, повышение ЧСС на 6/мин, систолического и диастолического АД на 2 мм рт.ст.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, сонливость, раннее утреннее пробуждение, раздражительность, эмоциональная лабильность.

Со стороны органов чувств

Часто — мидриаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Не часто — сердцебиение, синусовая тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — абдоминальная боль, рвота; часто — диспепсия (в том числе запор, тошнота).

Со стороны кожных покровов

Часто — дерматит, зуд, сыпь.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — снижение аппетита; часто — анорексия, снижение массы тела.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, ангионевротический отёк, крапивница.

Прочие

Часто — утомляемость, грипп.

Следующие побочные явления отмечались у 2 % больных с низкой активностью цитохрома CYP2D6 и были в 2 раза чаще или статистически достоверно чаще у пациентов со сниженным метаболизмом, по сравнению с пациентами с высокой активностью CYP2D6: снижение аппетита (24,1 % и 17 % соответственно), бессонница (10,5 % и 6,8 % соответственно), нарушение качества сна (3,8 % и 1,5 % соответственно), энурез (3 % и 1,2 % соответственно), плохое настроение (3 % и 1 % соответственно), тремор (5,1 % и 1,1 % соответственно), раннее утреннее пробуждение (3 % и 1,1 % соответственно), конъюнктивит (3 % и 1,5 % соответственно), обморок (2,1 % и 0,7 % соответственно), мидриаз (2,5 % и 0,7 % соответственно). У взрослых: повышение ЧСС на 6/мин, систолического АД на 3 мм рт.ст. и диастолического на 1 мм рт.ст.; ортостатическая гипотензия (0,2 %), обморок (0,8 %).

Со стороны нервной системы

Очень часто — бессонница; часто — головокружение, нарушение качества сна, головная боль, раннее утреннее пробуждение, снижение либидо, нарушение сна, сонливость, общая слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — «приливы» крови, сердцебиение, тахикардия; не часто — ощущение холода в нижних конечностях.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — сухость во рту, тошнота; часто — абдоминальная боль, диспепсия (в том числе запор, метеоризм).

Со стороны обмена веществ

Очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов

Часто — дерматит, повышенная потливость.

Со стороны мочеполовой системы

Часто — затруднение мочеиспускания, задержка мочи, дисменорея, нарушение эякуляции и эрекции, нарушение оргазма, простатит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, ангионевротический отёк, крапивница.

Симптомы передозировки атомоксетином

Наиболее частыми симптомами при острой и хронической передозировке атомоксетином, были симптомы со стороны пищеварительной системы, сонливость, головокружение, тремор и нарушение поведения. Также сообщалось об усилении гиперактивности и развитии возбуждения. Отмечались признаки и симптомы лёгкого или умеренного усиления активности симпатической нервной системы (такие как тахикардия, повышение артериального давления, мидриаз, сухость во рту). Выраженность большинства проявлений колебалась в пределах от легкой до умеренной. В некоторых случаях при передозировке несколькими препаратами, включая атомоксетином, отмечались судороги и очень редко — удлинение интервала QT. Также сообщалось о случаях летального исхода острой передозировки атомоксетином, когда он был принят в сочетании, по крайней мере, с, одним другим препаратом.

Лечение передозировки атомоксетином

Промывание желудка, приём активированного угля, контроль сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, искусственная вентиляция лёгких, симптоматическая и поддерживающая терапия.

Диализ не эффективен.

Бета₂-адреномиметики

Атомоксетин должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих бета₂-адреномиметики, так как может усилиться их воздействие на сердечно-сосудистую систему. У взрослых здоровых добровольцев влияние препарата сальбутамол в стандартной ингалируемой дозе 200 мкг на показатели гемодинамики было незначительным по сравнению с эффектом указанной дозы сальбутамола при внутривенном введении. Одновременное применение атомоксетина в дозе 80 мг/сут в течение 5 дней не приводило к усилению указанных эффектов сальбутамола. Частота сердечных сокращений после многократных ингаляций сальбутамола в дозе 800 мкг характеризовалась сходными значениями в условиях как монотерапии, так и в комбинации с атомоксетином. Одновременное применение атомоксетина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (нейролептики, антиаритмические препараты, моксифлоксацин, эритромицин, трициклические антидепрессанты, лития карбонат), а также с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (диуретики) и ингибиторами изофермента CYP2D6 повышает риск удлинения интервала QT.

Изоферменты цитохрома P450

Атомоксетин не вызывает клинически значимого подавления или индукции изоферментов цитохрома P450, включая изоферменты CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9. У пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 его ингибиторы увеличивают равновесное содержание атомоксетина в плазме крови до значения, схожего с таковым у больных с низкой активностью изофермента CYP2D6.

Метилфенидат

Сопутствующее применение метилфенидата с атомоксетином не усиливало влияние на сердечно­сосудистую систему сверх того, которое наблюдалось при применении одного метилфенидата.

Препараты, влияющие на артериальное давление

Из-за возможного воздействия на артериальное давление атомоксетин следует применять с осторожностью в сочетании с антигипертензивными, либо вазопрессорными средствами, а также другими препаратами, способными повышать артериальное давление.

Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока

Препараты, повышающие pH желудочного сока (антациды, содержащие магний или алюминий, омепразол) не влияют на биодоступность атомоксетина.

Препараты, влияющие на секрецию норадреналина

Препараты, влияющие на секрецию норадреналина, должны с осторожностью назначаться вместе с атомоксетином из-за возможности усиления или ослабления его фармакологического эффекта.

Препараты с высоким сродством к белкам плазмы

Атомоксетин не влияет на связывание варфарина, ацетилсалициловой кислоты, фенитоина и диазепама с человеческим альбумином.

Лекарственные средства, снижающие порог судорожной готовности (антидепрессанты, нейролептики, мефлохин, трамадол)

Необходимо проявлять осторожность при их одновременном применении.

Симптомы СДВГ в виде нарушенного внимания и гиперактивности (выявленные более чем в одной социальной среде, например, и дома, и в школе) могут проявляться как недостаточность концентрации внимания, отвлекаемость, чрезмерная нетерпеливость, импульсивность, неорганизованность, неусидчивость и другие схожие нарушения поведения. Диагноз СДВГ должен соответствовать принятым диагностическим критериям.

Суицидальные мысли и поведение

На фоне приёма атомоксетина в клинических исследованиях у детей и подростков повышалась вероятность развития суицидальных мыслей. В ходе 12 клинических исследований у 2 200 пациентов (включая 1 357 пациентов, получавших атомоксетин и 851 пациента, получавшего плацебо), из них в группе атомоксетина в 0,37 % случаев было выявлено развитие суицидальных мыслей (5 из 1 357 пациентов), в группе плацебо суицидальные мысли не были выявлены. В ходе данных клинических исследований сообщалось об одной суицидальной попытке, завершённых суицидов не было. Все реакции наблюдались у детей 12 лет в течение первого месяца от начала лечения. Неизвестно, сохраняется ли риск развития суицидальных мыслей в течение более длительного периода лечения. В схожих исследованиях у взрослых пациентов увеличения риска развития суицидальных мыслей не наблюдалось.

При применении атомоксетина были отмечены следующие симптомы: тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, агрессивность, импульсивность, акатизия, гипомания, мания. Несмотря на то, что связи между возникновением этих симптомов и появлением суицидальных явлений не выявлено, есть предположение, что такие симптомы могут быть предвестниками развития суицидальных мыслей. В случае появления указанных симптомов может потребоваться изменение режима дозирования, включая возможную отмену препарата, особенно при их внезапном возникновении и значительной выраженности.

Аллергические реакции

В редких случаях у пациентов, принимающих атомоксетин, отмечались аллергические реакции в виде сыпи, ангионевротического отёка, уртикарии.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Атомоксетин не должен применяться в течение минимум 2-х недель после отмены ИМАО. Лечение ИМАО не должно начинаться в течение 2-х недель после отмены атомоксетина.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Атомоксетин может влиять на частоту сердечных сокращений и величину артериального давлени). Рекомендуется измерять частоту сердечных сокращений и артериальное давление до начала терапии и затем периодически повторять измерения во время лечения с целью выявления клинически значимого повышения указанных показателей. У большинства пациентов, получающих атомоксетин, отмечалось небольшое увеличение частоты сердечных сокращений (в среднем на менее 10 уд/мин) и/или повышение артериального давления (в среднем на менее 5 мм рт.ст.), которые не характеризовались клинической значимостью. Тем не менее, данные клинических исследований СДВГ указывают на то, что у некоторых пациентов (около 5–10 % детей и взрослых) отмечаются клинически значимые изменения частоты сердечных сокращений (на 20 уд/мин и более) и артериального давления ( на 15–20 мм рт.ст. и более). Атомоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с сопутствующей патологией, такой как артериальная гипертензия, тахикардия, прочие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нарушения, при которых состояние пациента может ухудшиться в случае повышения артериального давления или частоты сердечных сокращений. Не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Кроме того, атомоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с врождённым или приобретённым удлинением интервала QT (в том числе по причине приёма сопутствующего препарата), либо наследственной отягощённостью по удлинению интервала QT. Также сообщалось о развитии ортостатической гипотензии, поэтому атомоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с теми заболеваниями, при которых может наблюдаться артериальная гипотензия, либо внезапные перепады артериального давления или частоты сердечных сокращений.

Нарушение функции печени или почек

Очень редко сообщалось о спонтанных наблюдениях поражения печени, которое проявлялось увеличением активности ферментов печени и повышением концентрации билирубина в крови с развитием желтухи. Также в очень редких случаях сообщалось о тяжёлом поражении печени вплоть до развития острой печёночной недостаточности. Приём атомоксетина следует прекратить и не возобновлять у пациентов с желтухой или лабораторными признаками поражения печени.

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с СДВГ, принимающих атомоксетин, количество случаев задержки мочеиспускания было выше в сравнении с группой плацебо. Жалобы на задержку мочеиспускания потенциально могут расцениваться как результат применения атомоксетина.

Судорожные припадки

Применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе. Необходимо прекратить приём атомоксетина в случае развития припадков, которые не могут быть объяснены иными, чем применением атомоксетина, причинами.

Агрессивное поведение или враждебность

Агрессивное поведение или враждебность часто наблюдаются у пациентов с СДВГ. Однозначных данных, свидетельствующих о том, что атомоксетин может вызывать агрессивное поведение или враждебность не существует. Однако в ходе клинических исследований агрессивное поведение или враждебность наблюдались чаще у детей, подростков и взрослых, принимающих атомоксетин (без статистически достоверных различий по сравнению с группой плацебо). Пациенты, получающие лечение по поводу СДВГ, должны наблюдаться в отношении появления у них агрессивного поведения или враждебности.

Приапизм

В ходе постмаркетингового наблюдения у взрослых и у детей отмечались редкие случаи приапизма (стойкая болезненная или безболезненная эрекция, продолжительностью более 4 часов). В случаях подозрения на приапизм необходимо незамедлительно оказать медицинскую помощь.

Влияние на рост и массу тела

В целом рост и соответствующая ему прибавка массы тела детей, принимавших атомоксетин, происходили медленнее, чем в норме, в течение первых 9–12 месяцев от начала лечения. Антропометрические показатели (масса тела и рост) после двух лет лечения были близки к норме. Необходимо наблюдение за показателями роста у пациентов, принимающих атомоксетин.

Психотические или маниакальные эпизоды

У детей и подростков без анамнестических сведений о перенесённых психотических или маниакальных эпизодах атомоксетин при приёме в обычных дозах может вызывать развитие симптомов указанных состояний, включая галлюцинации, бред и маниакальное нарушение настроения. В случае возникновения описанных симптомов следует оценить возможную роль приёма атомоксетина в их развитии и решить вопрос об отмене терапии. Подобные симптомы наблюдались приблизительно в 0,2 % случаев (у 4 пациентов из 1 939 получавших атомоксетин на протяжении нескольких недель в обычных дозах) терапии атомоксетином по сравнению с отсутствием таких случаев среди 1056 пациентов, получавших плацебо, согласно результатам объединённого анализа множественных краткосрочных плацебо-контролируемых исследований.

Биполярное расстройство

В целом у пациентов, получающих терапию по поводу СДВГ с сопутствующим биполярным расстройством, следует обращать особое внимание на возможность индукции смешанных/маниакальных эпизодов под влиянием этой терапии. Определённо нельзя утверждать, могут ли симптомы, описанные выше, быть обусловлены такой индукцией. В связи с этим пациенты с имеющимися симптомами депрессии должны быть тщательным образом обследованы с целью выявления наличия или отсутствия риска развития биполярного расстройства до назначения терапии атомоксетином. Такое обследование должно включать в себя подробную историю заболевания, в том числе семейный анамнез суицидов, биполярного расстройства и депрессии.

Задержка мочеиспускания

У взрослых пациентов с СДВГ, принимавших участие в контролированных исследованиях, частота задержки мочеиспускания (1,7 %, 9/540) и затруднения мочеиспускания (5,6 %, 30/540) была выше у пациентов, принимавших атомоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0 %, 0/402; 0,5%, 2/402, соответственно). Двое взрослых пациентов, принимавших атомоксетин, преждевременно выбыли из исследования по причине задержки мочи, тогда как среди получавших плацебо таких случаев отмечено не было. Жалобы на задержку мочи или затруднение мочеиспускания следует рассматривать как потенциально связанные с приёмом атомоксетина.

Особые популяции — в ходе контролируемых исследований у детей с СДВГ и коморбидными хроническими моторными тиками или синдромом Туретта, у принимавших атомоксетин пациентов не наблюдалось ухудшения тиков в сравнении с принимавшими плацебо пациентами. В ходе контролируемых исследований подростков с СДВГ и коморбидным большим депрессивным расстройством у принимавших атомоксетин пациентов не наблюдалось ухудшения симптомов депрессии в сравнении с принимавшими плацебо пациентами. В двух контролируемых исследованиях (одно у детей и одно в популяции взрослых) пациентов с СДВГ и коморбидными тревожными расстройствами у принимавших атомоксетин пациентов не наблюдалось увеличения тревоги в сравнении с принимавшими плацебо пациентами. В ходе постмаркетингового применения поступали редкие сообщения о возникновении тревоги и депрессии или ухудшенного настроения, а также очень редкие сообщения о возникновении тиков. Следующие симптомы были отмечены на фоне приёма атомоксетина: тревога, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, импульсивность, акатизия, гипомания и мания.

Приём атомоксетина может сопровождаться сонливостью. В связи с этим, в период лечения следует соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе вождение автомобиля).

• АТХ

  N06BA09

• Фармакологическая группа

  Адрено- и симпатомиметики (альфа-, бета-)

• Код МКБ 10

  F90.0 Нарушение активности и внимания

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)