Дегареликс

Дегареликс — селективный антагонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), способный конкурентно и обратимо связывать гипофизарные ГнРГ-рецепторы, резко снижая высвобождение гонадотропинов, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, обладает противоопухолевым действием. Таким образом уменьшается секреция тестостерона в семенниках. Рак предстательной железы считается гормонозависимой опухолью и поддаётся лечению, направленному на снижение выработки мужских половых гормонов. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты этого гормона не индуцируют выброс лютеинизирующего гормона с последующей активацией выброса тестостерона, развитием опухоли и возможным симптоматическим обострением после начала лечения.

Однократное введение 240 мг дегареликса и последующая поддерживающая терапия в дозе 80 мг, проводимая в течение 1 месяца, быстро снижает концентрацию лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и, как следствие, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона в плазме крови снижается сходным с тестостероном образом.

При введении дегареликса наблюдается снижение содержания тестостерона и поддержание его концентрации на более низком, чем при кастрации, уровне (0,5 нг/мл). Поддерживающая ежемесячная терапия в дозе 80 мг приводила к продолжительному подавлению тестостерона у 97 % пациентов в течение по меньшей мере 1 года. Средняя концентрация тестостерона после годового лечения составляла 0,087 нг/мл.

Выработка антител против дегареликса наблюдалась у 10 % пациентов после 1 года лечения. Нет данных о влиянии образующихся антител на эффективность или безопасность лечения дегареликсом.

Абсорбция

После подкожного введения 240 мг дегареликса (в концентрации 40 мг/мл) пациентам с раком простаты, AUC_0–28 (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») составила 635 (602–668) нг/мл/день, максимальная плазменная концентрация (С_mах) была равна 66,0 (61,0–71,0) нг/мл, время достижения максимальной концентрации (T_mах) — 40 (37–42 часа). Дегареликс выводится в два этапа: средний период полувыведения составляет около 43 дней для первоначальной дозы и 28 дней для поддерживающей дозы. Длительный период полувыведения после подкожного введения является следствием медленного высвобождения дегареликса из депо, образованных в местах инъекции.

Распределение

Объём распределения составляет приблизительно 1 л/кг. Связь с белками плазмы составляет около 90 %.

Метаболизм

Дегареликс подвергается простой пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и выделяется, в основном, в виде пептидных фрагментов с калом. Значимые метаболиты не обнаружены. Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом системы цитохрома P450 и не ингибирует или индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Выведение

Около 20–30 % однократной дозы выводится с мочой, 70–80 % выделяется гепатобилиарной системой.

Прогрессирующий гормонозависимый рак предстательной железы (РПЖ).

• Повышенная чувствительность к дегареликсу;
• пациенты женского пола, дети и подростки (в связи с отсутствием показаний к применению у данной популяции).

• Почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность;
• пациенты с удлинённым интервалом QT;
• одновременный приём лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT;
• полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»;
• сахарный диабет.

Не применяется при беременности и в период лактации, в связи с отсутствием показаний к применению у данной категории.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дегареликса при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриональной летальности и увеличение числа абортов, до и после имплантации, ранних эмбриофетальных смертей, преждевременных родов, продолжительных родов, уменьшение числа живых плодов, увеличение числа мелких скелетных аномалий и вариантов, обратимого бесплодия у самцов и снижение фертильности у самок.

Подкожно, в область живота с периодической сменой места введения.

Начальная доза — 240 мг, разделённая на 2 введения по 120 мг. Поддерживающую дозу 80 мг применяют через 1 месяц после введения начальной дозы.

Дегареликс не предназначен для внутривенного и внутримышечного введения.

Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто (≥10 %); часто (≥1 % до <10 %); нечасто (≥0,1 % до <1 %).

Со стороны органов кроветворения

Часто — анемия; в единичных случаях — фебрильная нейтропения.

Со стороны системы пищеварения

Часто — диарея, тошнота, повышение активности печёночных трансаминаз; нечасто — запор, рвота, снижение аппетита, боль в животе, дискомфорт в брюшной полости, сухость во рту, повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — приливы; нечасто — аритмии (включая фибрилляцию предсердий), ощущение сердцебиения, AV блокада Ⅰ степени; увеличение интервала QT; повышение артериального давления, вазовагальный обморок, варикозное расширение вен; в единичных случаях — инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — одышка, кашель.

Со стороны нервной системы и психики

Часто — головокружение, головная боль, бессонница; нечасто — гипестезия, раздражительность, снижение интеллектуальной деятельности, депрессия, звон в ушах, снижение либидо.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто — повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; часто — повышение концентрации сывороточного креатинина; нечасто — учащённое мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание, дизурия, никтурия, недержание мочи, почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков

Часто — усиленная потливость (включая ночную), кожная сыпь; нечасто — уртикарная сыпь, алопеция, кожный зуд, эритема, гиперпигментация кожи, размягчение ногтевых пластин.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — костно-мышечные боли; нечасто — остеопороз/остеопения, мышечная слабость, мышечные судороги, припухлость и тугоподвижность суставов.

Со стороны репродуктивной системыH3>

Часто — гинекомастия, атрофия яичек, эректильная дисфункция; нечасто — болезненность яичек, болезненность грудных желёз, боль в области таза, раздражение гениталий, расстройство семяизвержения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — повышенная чувствительность.

Местные реакции

Очень часто — покраснение и боль в месте инъекции; часто — припухлость, уплотнение в области инъекции.

Нарушения метаболизма

Часто — гиперкалиемия; нечасто — гипергликемия, сахарный диабет, увеличение концентрации холестерина, изменения концентрации кальция в сыворотке крови.

Прочие

Часто — повышение температуры тела, озноб, повышенная утомляемость, гриппоподобный синдром, повышение массы тела; нечасто — чувство недомогания, периферические отёки, снижение массы тела, снижение остроты зрения.

Данные по передозировке дегареликсом не описаны.

Возможно усиление побочных эффектов.

Лечение — симптоматическое.

Дегареликс нельзя сочетать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Поскольку при применении дегареликса возможно увеличение интервала QT, следует оценить необходимость одновременного применения дегареликса и препаратов, которые вызывают увеличение QT интервала или желудочковую тахикардию (например, хинидин, дизопирамид), нейролептиков, антиаритмических препаратов (таких, например, как амиодарон, соталол, дофетилид, ибугилид), а также метадона, цисаприда и моксифлоксацина.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие дегареликса и средств, влияющих на CYP450 систему, маловероятно.

Отслеживать терапевтический эффект дегареликса следует по клиническим параметрам и уровню простат-специфического антигена в сыворотке крови (ПСА). Супрессия тестостерона (Т) происходит сразу же после введения начальной дозы, при этом уровень тестостерона в плазме крови падает до уровня тестостерона при медицинской кастрации (Т <0,5 нг/мл) у 96 % пациентов через три дня, у 100 % пациентов — через месяц. Длительная, до 1 года, поддерживающая терапия обеспечивает супрессию тестостерона (Т <0,5 нг/мл) у 97 % пациентов. Если у пациента терапевтический эффект выражен недостаточно чётко, следует удостовериться, что уровень тестостерона в сыворотке крови остаётся пониженным в достаточной степени. Дегареликс не вызывает колебаний уровня тестостерона, поэтому нет необходимости принимать анти-андрогенные препараты в начале лечения.

Нет необходимости изменять дозировку для пожилых пациентов или пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени или почек. Пациенты с серьёзной печёночной или почечной недостаточностью не были изучены, поэтому таким пациентам нужно назначать дегареликс с осторожностью.

Не изучалось изменение плотности костной ткани при применении дегареликса; однако у пациентов, перенёсших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение плотности костей. Поэтому вследствие супрессии тестостерона, вызванной приёмом дегареликса, снижение плотности костей возможно.

Не изучалось также и влияние дегареликса на уровень инсулина и глюкозы в крови, но у пациентов, перенёсших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение чувствительности инсулина к глюкозе и возможно развитие или обострение диабета. Поэтому при лечении дегареликсом рекомендуется регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

Утомляемость и головокружение являются распространёнными побочными действиями при приёме дегареликса и могут влиять на способность управлять автомобилем.

• АТХ

  L02BX02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Код МКБ 10

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)