Метадон

Метадон — синтетический наркотический анальгетик, агонист μ-опиоидных рецепторов с комплексным действием, качественно сходным с действием морфина.

Абсорбция

Биодоступность — 36–100 %.

Продолжительность действия — 4–8 часов, повторное введение — 22–48 часов; передозировка — 36–48 часов.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1–7,5 часов.

Распределение

Связь с белками плазмы — 85–90 % (в основном α₁-кислый гликопротеин).

Объём распределения (V_d) — 1–8 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени посредством N-деметилирования.

Выведение

Период полувыведения (T_½) — 8–59 часов.

Выведение с мочой.

Особые группы пайиентов

T_½ снижается во 2-м и 3-м триместрах беременности.

Сильная боль, отмена наркотика при опиоидной зависимости, постоянный приём при невозможности отказа от наркотиков.

• Гиперчувствительность к метадону,
• острые абдоминальные состояния,
• токсин-опосредованная диарея,
• псевдомембранозный колит,
• угнетение дыхания,
• одновременное применение селегилина,
• гиперкапния,
• известная или подозреваемая желудочно-кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость,
• астма (острая),
• значительное нарушение дыхания.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения метадона у беременных женщин не проведено. Младенцы, подвергшиеся внутриутробному воздействию могут быть подвержены риску опасного для жизни угнетения дыхания во время родов.

Применение метадона при беременности не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения метадона в период грудного вскармливания не проведено. Метадон выделяется в грудное молоко.

При назначение препарата необходимо учитывать соотношение польза/риск для матери и ребёнка.

Фертильность

Хроническое употребление опиоидов может привести к снижению фертильности у женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом. Неизвестно, обратимо ли воздействие на фертильность. Репродуктивная функция у мужчин может быть снижена при лечении метадоном. Имеются сообщения об уменьшении объёма эякулята и секреции семенных пузырьков и простаты у лиц, получавших лечение метадоном. Кроме того, имеются сообщения о снижении уровня тестостерона в сыворотке и подвижности сперматозоидов, а также об аномалиях морфологии сперматозоидов.

Дети

Боль

Внутрь, внутримышечно, подкожно: 700 мкг/кг/сут, дозу разделяют на 4–6 введений, или 100–200 мкг/кг каждые 4–12 часов, максимальная разовая доза 10 мг.

Внутривенно: начальная доза 100 мкг/кг каждые 4 часа (2–3 инъекции), затем каждые 6–12 часов в зависимости от эффекта, максимальная разовая доза 10 мг.

Взрослые

Боль

Внутрь, внутримышечно, подкожно: 2,5–10 мг каждые 3–8 часов; максимальная доза 120 мг/сут.

Опиоидная зависимость

Внутрь

Отмена наркотиков: 15–40 мг/сут.

Постоянный приём: 20–120 мг/сут.

При тяжёлой передозировке, особенно при внутривенном введении, могут возникнуть апноэ, сосудистый коллапс, остановка сердца и смерть.

Сочетанное применение метадона и любых ингибиторов цитохрома P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 или 2D6 может привести к повышению плазменной концентрации метадона, которое может вызвать смертельно опасное угнетение дыхания. Прекращение применения индукторов цитохрома P450 3A4, 2B6, 2C19 или 2C9 может привести к увеличению плазменной концентрации метадона. Необходим мониторинг состояния пациентов, потенциальных признаков угнетения дыхания и седативного эффекта, необходимо рассматреть возможность снижения дозировки при любых изменениях сопутствующего приёма лекарств, если такие изменения могут привести к повышению концентрации метадона. Так, угнетение функции дыхания и седация возможны при взаимодействии метадона с некоторыми антидепрессантами (в частности, амитриптилином).

Увеличение плазменной концентрации метадона может наблюдаться, в частности, при сочетанном применении метадона с азольными противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) и макролидными антибиотиками (например, эритромицином), которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, и при одновременном применении метадона с флуоксетином, сертралином или другими антидепрессантами группы СИОЗС.

Одновременное применение метадона и индукторов цитохрома P450 3A4 (таких, как рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) может приводить к снижению плазменной концентрации метадона и возникновению абстинентного синдрома. Некоторые из используемых для лечения ВИЧ препаратов (невирапин, эфавиренз, а также некоторые из ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с небольшой повышающей дозой ритонавира) повышают метаболизм метадона, вызывая тем самым абстинентный синдром.

Подкислители мочи, например аскорбиновая кислота, снижают уровень метадона в плазме крови, а средства, подщелачивающие мочу, например бикарбонат натрия (пищевая сода), повышают уровень метадона в плазме крови.

При сочетанном применении метадона с дезипрамином или другими трициклическими антидепрессантами повышается концентрация трициклического антидепрессанта в плазме крови. Метадон повышает уровень в плазме крови зидовудина, что обуславливает риск возникновения анемии.

Одновременный приём метадона с другими депрессантами ЦНС, включая другие опиоидные анальгетики, общие анестетики, фенотиазины, транквилизаторы, седативные и снотворные средства, алкогольные напитки, может привести к сильному седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Смертность, связанная с незаконным использованием метадона, часто обусловлена одновременным злоупотреблением метадоном и бензодиазепинами.

При сочетании метадона с циклизином или другими седативными антигистаминными препаратами возможны галлюцинации.

При одновременном применении метадона и серотонинергических препаратов (например, СИОЗС, СИОЗСиН, триптаны, ТЦА), лития, зверобоя, ИМАО, препаратов, влияющих на метаболизм метадона (например, ингибиторы CYP2D6 и 3A4), возможно возникновение серотонинового синдрома.

Следует проявлять осторожность при сочетании метадона с препаратами, способными вызывать аритмию, таких как антиаритмические препараты Ⅰ и Ⅲ класса, некоторые нейролептики и трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов.

Следует соблюдать осторожность при назначении метадона одновременно с препаратами, способными вызывать электролитные нарушения (гипомагниемия, гипокалиемия), которые могут повышать интервал QT: к таким препаратам относятся мочегонные средства, слабительные и, в редких случаях, минералокортикоидные гормоны.

Антагонисты опиоидных рецепторов налоксон и налтрексон блокируют эффекты метадона (налтрексон — длительно, налоксон — на короткий период времени).

Одновременное применение метадона и анальгетиков — смешанных агонистов/антагонистов или частичных агонистов (например, пентазоцина, налбуфина, буторфанола, бупренорфина) может вызывать симптомы отмены и/или снижать анальгетический эффект у пациентов после длительной терапии μ-опиоидными агонистами. Пациенты, находящиеся на заместительной терапии метадоном, могут стать толерантными к обезболивающему эффекту опиоидов. Если пациенту, находящемуся на заместительной терапии метадоном, требуется обезболивание, можно применять неопиоидные анальгетики, например парацетамол. Если же такому пациенту всё же назначают опиоидные анальгетики, могут потребоваться более высокие, чем обычно, дозы для купирования боли.

Курение может ослаблять терапевтический эффект метадона.

Входит в список Ⅰ перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещён в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации.

При длительном приёме метадона могут развиться толерантность и физическая зависимость, а также существует вероятность развития психологической зависимости. Физическая зависимость и толерантность отражают нейроадаптацию опиоидных рецепторов к хроническому воздействию опиоидов и отличаются от злоупотребления и зависимости.

Пациентам, получающим длительную терапию, в случае отмены следует постепенно снижать дозу препарата. Симптомы отмены могут возникать после резкого прекращения терапии или после введения опиоидного антагониста. Некоторые из симптомов, которые могут быть связаны с резкой отменой опиоидного анальгетика, включают ломоту в теле, диарею, гусиную кожу, потерю аппетита, тошноту, нервозность или беспокойство, тревогу, насморк, чихание, тремор или озноб, спазмы желудка, тахикардию, нарушения пищеварения, повышенное потоотделение, сердцебиение, лихорадку, слабость и зевоту.

Непреднамеренное проглатывание, особенно детьми, может привести к смертельной передозировке.

Метадон может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Метадон относится к классу S7 «Наркотики» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  N07BC02

• Фармакологическая группа

  Опиоидные наркотические анальгетики

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)