Элетриптан

Элетриптан — селективный агонист 5-HT_1B- и 5-HT_1D-серотониновых рецепторов, расположенных главным образом в сосудах головного мозга; при их стимуляции происходит сужение сосудов (в том числе сонных артерий), что приводит к уменьшению мигренозной боли. Обладает также высоким сродством к 5-HT_1F-серотониновым рецепторам, оказывает умеренное действие на 5-HT_1A-, 5-HT_1E-, 5-HT_2B- и 5-HT₇-серотониновые рецепторы. В сравнении с суматриптаном проявляет большую селективность по отношению к рецепторам, расположенным в сонной артерии, чем в коронарных и бедренных сосудах. Элетриптан может уменьшать нейрогенное воспаление твёрдой мозговой оболочки.

Абсорбция

Быстро и хорошо всасывается (около 81 %) в желудочно-кишечном тракте после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность — 50 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 90 минут. В диапазоне доз 20–80 мг фармакокинетика имеет линейную зависимость. Употребление жирной пищи повышает AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная концентрация в плазме крови) на 20–30 %. Во время приступа мигрени AUC снижается примерно на 30 %, а TC_max увеличивается до 2,8 часа. При применении в дозе 20 мг 3 раза в сутки в течение 5–7 дней фармакокинетика элетриптана остаётся линейной с предсказуемой кумуляцией. При назначении более высоких доз (40 мг 3 раза в сутки и 80 мг 2 раза в сутки) в течение 7 дней кумуляция элетриптана превышает ожидаемую (примерно на 40 %).

Распределение

Хорошо распределяется в тканях. Проникает в грудное молоко. Объём распределения (V_d) — 138 л. Связь с белками плазмы — 85 %.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени под действием изоферментов CYP3A4, а также CYP2D6 (в незначительной степени) цитохрома P450. Метаболит, образующийся в результате N-окисления, не обладает фармакологической активностью; образующийся в результате N-деметилирования (10–20 %) по активности сопоставим с элетриптаном. Обнаружены гидроксилированные метаболиты, которые выводятся с мочой и калом.

Выведение

Общий клиренс — 36 л/ч (90 % которого составляет непочечный клиренс), а период полувыведения (T_½) — примерно 4 часа. Средний почечный клиренс после приёма внутрь равен примерно 3,9 л/ч. У пожилых пациентов (65–93 года) клиренс снижен на 16 %, T_½ — 5,7 часа. При печёночной недостаточности (A и B по шкале Чайлд-Пьюга) увеличиваются AUC (на 34 %), T_½, C_max (на 18 %) и концентрация в крови (клинически незначимо). При почечной недостаточности значимых изменений фармакокинетики элетриптана или связывания его с белками плазмы крови нет. Пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию препарата в плазме. Фармакокинетические параметры препарата у подростков 12–17 лет сходны с таковыми у взрослых; у детей 7–12 лет V_d ниже, а C_max выше, чем у взрослых.

Купирование приступов мигрени (с аурой и без ауры).

• Гиперчувствительность;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• гемиплегическая, базилярная или офтальмоплегическая формы мигрени;
• ишемическая болезнь сердца (в том числе подозрение на неё);
• стенокардия (в том числе стенокардия Принцметала);
• инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе) или подтверждённая бессимптомная ишемия миокарда;
• артериальная гипертензия (неконтролируемая);
• окклюзионные заболевания периферических артерий;
• инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе);
• одновременный приём с другими агонистами 5-HT₁-серотониновых рецепторов, ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир);
• возраст до 18 лет.

Серотониновый синдром: при одновременном применении элетриптана с другими препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), необходимо соблюдать осторожность, так как в отдельных случаях имелись сообщения о развитии серотонинового синдрома при одновременном приёме элетриптана и других серотонинергических препаратов.

Применение препарата в дозе выше 40 мг у пациентов с нарушением функции почек (так как у таких пациентов эффект элетриптана на АД усиливается).

Беременность; период лактации (грудное вскармливание).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения элетриптана при беременности не проведено. В исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия. Элетриптан следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения элетриптана в период грудного вскармливания не проведено. Выделяется с грудным молоком

Риск воздействия препарата на новорождённого можно свести к минимуму, если не кормить его грудью в течение 24 часов после приёма элетриптана.

Внутрь. Начальная разовая доза — 40 мг. Кратность применения зависит от клинического ответа на приём.

Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

В целом, элетриптан переносится хорошо. Обычно побочные эффекты носят преходящий характер, слабо или умеренно выражены и проходят самостоятельно без дополнительного лечения. Частота побочных реакций у пациентов, принимающих препарат в одной и той же дозе двукратно в течение 24 ч для купирования приступа подобны таковым у пациентов, принимающих его однократно. Основные побочные эффекты, зарегистрированные при лечении элетриптаном, являются типичными для всего класса агонистов 5-HT₁-серотониновых рецепторов.

При применении агонистов 5-HT₁-серотониновых рецепторов, в том числе и элетриптана, сообщалось о случаях серьёзных сердечно-сосудистых побочных эффектов, в некоторых случаях с летальным исходом. Данные реакции отмечались крайне редко и наблюдались преимущественно у пациентов с сопутствующими факторами риска.

У пациентов, принимающих элетриптан в терапевтических дозах, наблюдались следующие побочные реакции (с частотой ≥1 % и выше по сравнению с плацебо). Эти явления были распределены по следующим категориям в соответствии с частотой: частые ≥/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до 1/100) или редкие (≥1/10000 до 1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: фарингит и ринит.

Редко: инфекции дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лимфаденопатия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия.

Нарушения психики

Нечасто: нарушения мышления, ажитация, спутанность сознания, деперсонализация, эйфория, депрессия, бессонница.

Редко: эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: сонливость, головная боль, головокружение, ощущение «покалывания» или другие нарушения чувствительности, гипертонус мышц, гипестезия, миастения.

Нечасто: тремор, гиперестезия, атаксия, гипокинезия, нарушение речи, ступорозное состояние, нарушение вкусовых ощущений.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушения зрения, боль в глазах, светобоязнь и нарушение слезоотделения.

Редко: конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго.

Нечасто: боль в ушах, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: ощущение сердцебиения и тахикардия.

Редко: стенокардия, повышение АД, брадикардия, шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ощущение «стеснения» в горле.

Нечасто: одышка, зевота.

Редко: бронхоспазм и изменение тембра голоса.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта и диспепсия.

Нечасто: диарея, глоссит.

Редко: запор, эзофагит, отёк языка, отрыжка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гипербилирубинемия, повышение активности ACT (аспартатаминотрансферазы).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: повышенное потоотделение.

Нечасто: сыпь, кожный зуд.

Редко: кожные заболевания, крапивница.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: боль в спине, боль в мышцах.

Нечасто: боль в суставах, артроз и боль в костях.

Редко: артрит, миопатия, миалгия, судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушения со стороны мочеиспускательного тракта (учащённое мочеиспускание, полиурия).

Нарушения со стороны репродуктивной системы

Редко: боль в молочных железах, меноррагия.

Общие нарушения

Часто: ощущение тепла или «приливы» жара к лицу, озноб, астения, симптомы со стороны грудной клетки (боль, чувство сжатия, давления).

Нечасто: общая слабость, отёчность лица, жажда, периферические отёки.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о следующих нежелательных эффектах

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции, ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны нервной системы: редкие случаи обморочных состояний.

Нарушения со стороны сосудов: повышение АД.

Нарушения со стороны сердца: ишемия или инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: как и при применении некоторых других агонистов 5-HT_1B/1D-серотониновых рецепторов, были получены редкие сообщения об ишемическом колите, рвоте.

Симптомы

Повышение артериального давления или другие нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение

Симптоматическая терапия, наблюдение больных в течение по крайней мере 20 часов или до исчезновения клинических симптомов. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа неизвестна.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику элетриптана

При одновременном назначении эритромицина (1000 мг) и кетоконазола (400 мг), являющихся мощными специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4, C_max элетриптана увеличивалась в 2 и 2,7  раза, соответственно, a AUC элетриптана — в 3,6 и 5,9 раза, соответственно. При этом T_½ элетриптана увеличивался с 4,6  ч до 7,1 ч при применении эритромицина и с 4,8  ч до 8,3  ч — при применении кетоконазола (см. раздел «Фармакокинетика»), Таким образом, Элетриптан не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы (ритонавиром, индинавиром и нелфинавиром).

Взаимодействия элетриптана с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и флунаризином не выявлено, однако результаты специальных клинических исследований межлекарственных взаимодействий пока не доступны (за исключением пропранолола, см. ниже).

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований показал, что следующие лекарственные препараты вряд ли влияют на фармакокинетику элетриптана: бета- адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, эстрогенсодержащие гормональные заместительные препараты, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты и блокаторы кальциевых каналов.

Поскольку элетриптан не является субстратом моноаминоксидазы (МАО), фармакокинетическое взаимодействие Элетриптана и ингибиторов МАО маловероятно, и специальные исследования их взаимодействия не проводились.

При одновременном применении пропранолола в дозе 160 мг, верапамила в дозе 480 мг или флуконазола в дозе 100 мг C_max элетриптана увеличивалась в 1,1, 2,2 и 1,4 раза, a AUC — в 1,3, 2,7 и 2,0 раза, соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, так как они не сопровождались повышением АД или увеличением частоты нежелательных явлений по сравнению с применением одного элетриптана.

приём кофеина/эрготамина внутрь через 1 ч и 2 ч после приёма элетриптана приводит к небольшому, но аддитивному повышению артериального давления, которое можно было предсказать на основании фармакологических свойств этих препаратов. В связи с этим препараты, содержащие эрготамин или эрготаминоподобные средства, в частности дигидроэрготамин, не следует назначать в течение 24 ч после приёма элетриптана. Напротив, элетриптан можно назначать не ранее, чем через 24 ч после приёма эрготаминосодержащих препаратов.

Влияние элетриптана на другие лекарственные средства

В терапевтических дозах не выявлено влияние (ингибирование или индуцирование) препарата на систему цитохрома P450.

Взаимодействие с серотонинергическими препаратами

Одновременное применение агонистов 5-HT-серотониновых рецепторов, в том числе элетриптана, с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), может повысить риск развития серотонинового синдрома. В случае клинической необходимости одновременного применения элетриптана и серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность. Таких пациентов следует тщательно наблюдать, особенно в начале лечения и при увеличении дозы каждого препарата.

При появлении мигренозной головной боли элетриптан в таблетках следует принимать как можно раньше, однако препарат эффективен и на более поздней стадии приступа мигрени. Элетриптан в таблетках не следует принимать профилактически.

Как и другие агонисты 5-HT₁-серотониновых рецепторов, элетриптан следует применять только в тех случаях, когда диагноз мигрени подтверждён.

Эффективен в лечении мигрени с аурой и без ауры и менструальной мигрени. Элетриптан, принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли.

Элетриптан, как и другие агонисты 5-HT₁ рецепторов, не следует назначать для лечения «атипичных» головных болей, которые могут быть связаны с серьёзными заболеваниями (инсульт, разрыв аневризмы), когда сужение сосудов головного мозга может быть нежелательным.

Не следует назначать без предварительного обследования больным, у которых подозревается заболевание сердца или повышен риск развития ишемической болезни сердца.

У больных с хронической почечной недостаточностью усиливается гипертензивный эффект элетриптана, поэтому дозы, превышающие 40 мг, должны использоваться с осторожностью.

В период лактации необходимо воздерживаться от кормления грудью в течение 24 часа после приёма элетриптана.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N02CC06

• Фармакологическая группа

  Серотонинергические средства

• Код МКБ 10

  G43 Мигрень

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)