Гикамтин®
Hycamtin®Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав
1 флакон содержит:
| Наименование компонентов | Количество, мг |
|
Действующее вещество | |
| Топотекана гидрохлорид в пересчёте на топотекан | '4 |
| Вспомогательные вещества | |
| Кислота винная | 20,0 |
| 48,0 | |
| q.s. до pH 3,0 | |
| q.s. до pH 3,0 |
Описание
Пористая масса от светло-жёлтого до зеленоватого цвета.
Внешний вид восстановленного раствора:
Прозрачный раствор от жёлтого до жёлто-зелёного цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан подавляет активность топоизомеразы-I, стабилизируя ковалентный комплекс фермента и спирально- расщеплённой ДНК, являющейся промежуточным звеном каталитического механизма.
Ингибирование топоизомеразы-I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Фармакокинетика
Распределение
Топотекан характеризуется большим объёмом распределения (около 132 л), приблизительно в три раза превышающим общий объём жидкости в организме, и относительно коротким периодом полувыведения (2-3 часа). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.
Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35 %, а распределение между клетками крови и плазмой равномерное.
Значения клиренса плазмы крови и объёма распределения, оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.
Метаболизм
Основной путь метаболизма топотекана — это обратимый pH-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.
Метаболизму подвергается <10 % введённого топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После внутривенного введения среднее значение соотношения AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10 % и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается О-глюкуронид топотекана и N-деметилированный топотекан.
In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A и CYP4A системы цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.
Выведение
После внутривенного введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при внутривенном введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе. При многократном ежедневном внутривенном введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.
Клиренс топотекана после внутривенного введения в дозах от 0,5 мг/м2 до 1,5 мг/м2 (30-минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, то есть приблизительно 2/Зпечёночного кровотока).
После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71 % до 76 % введённой внутривенно дозы.
Приблизительно 51 % выводится через почки в виде топотекана, 2,5 % — в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18 % топотекана и 1,5% N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита. (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7 % топотекана (интервал от 4 % до 9 %). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-шюкуронид топотекана в моче составляют ≤2 % введённой дозы.
При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в дни 1-5) клиренс топотекана на 5-й день был ниже, чем в 1-й день (19,1 л/ч/м2 и 21,3, л/ч/м2, соответственно). В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.
Особые группы пациентов
В популяционном исследовании внутривенного топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.
Дети
Особенности фармакокинетики топотекана у детей изучали после 24-часовой инфузии топотекана в дозе от 2 мг/м2 до 7,5 мг/м2 или 72-часовой инфузии в дозе от 0,75 мг/м 2/сутки до 1,95 мг/м2/сутки. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс внутривенно введённого топотекана был снижен приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе. Объём распределения был несколько уменьшен, и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14 %. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34 % от контрольного значения. Объём распределения также был уменьшен приблизительно на 25 %, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часа.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1,5 мг/дл до 10мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после внутривенного введения снижен приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе. Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30 %, но явного увеличения объёма распределения не наблюдалось. Клиренс топотекана. у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10 % по сравнению с контролем.
Показания
- Мелкоклеточный рак лёгкого;
- рак яичника;
- рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность в анамнезе к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата;
- выраженное угнетение функции костного мозга, определяемое как количество нейтрофилов менее 1,5 × 109/л, тромбоцитов — менее 100 × 109/л;
- беременность и период лактации;
- детский возраст (отсутствие достаточного опыта);
- анемия (Нb ниже 9 г/дл).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
В доклинических исследованиях было показано, что топотекан оказывает токсическое воздействие на плод и эмбрион. Как и другие цитотоксические препараты, при применении беременными женщинами топотекан может оказывать отрицательное воздействие на плод, поэтому противопоказан для применения во время беременности. Следует использовать надёжные методы контрацепции во время терапии топотеканом. При наступлении беременности следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
Период грудного вскармливания
Применение топотекана при грудном вскармливании противопоказано.
Способ применения и дозы
Препарат Гикамтин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, перед применением сначала нужно восстановить, а затем приготовить (см. инструкцию по приготовлению раствора).
Перед проведением первого курса терапии препаратом Гикамтин исходное количество нейтрофилов у пациентов должно составлять ≥ 1,5 × 109/л, тромбоцитов ≥100 × 109/л и концентрация гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).
Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста
Мелкоклеточный рак лёгкого. Рак яичника
Терапия препаратом Гикамтин проводится ежедневно в течение пяти дней в виде внутривенной инфузии продолжительностью около 30 мин. Интервал между курсами составляет три недели.
Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум четыре курса терапии (в клинических исследованиях среднее время наступления эффекта у больных раком яичника составляло 7,6-11,7 недели, у больных мелкоклеточным раком лёгкого — 6,1 недели. В клинической практике у 18 % больных раком яичника эффект был достигнут после проведения пяти и более курсов терапии).
Начальная доза
Рекомендованная суточная доза препарата Гикамтин составляет 1,5 мг/м2 в течение пяти дней подряд с интервалами между курсами 21 день.
Последующие дозы
Терапия препаратом Гикамтин должна проводиться только при следующих показателях крови у пациента: количество нейтрофилов ≥1 × 109/л, тромбоцитов — ≥ 100 × 109/л и концентрация гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо). Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, гранулоцитарным колониестимулирующнм фактором (Г- КСФ)), либо понижение дозы топотекана для поддержания приемлемого уровня нейтрофилов. В случае принятия решения о необходимости снижении дозы препарата Гикамтин у пациентов с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 × 109/л) в течение семи или более дней, или фебрильной нейтропенией, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, дозу следует снизить на 0,25 мг/м2 в сутки до 1,25 мг/м2 в сутки (в дальнейшем — до 1,0 мг/м2 в сутки, при необходимости). Аналогичным образом должна быть уменьшена доза препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25 × 109/л.
В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить дозу ниже 1,0 мг/м2.
Рак шейки матки
Начальная доза
Рекомендуемая суточная доза препарата Гикамтин составляет 0,75 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. В 1-й день терапии после введения препарата Гикамтин проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Интервалы между курсами составляют 21 день. Терапия проводится в течение 6 курсов либо до появления признаков прогрессирования заболевания. Последующие дозы
Терапия препаратом Гикамтин должна проводиться только при следующих показателях: количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л, тромбоцитов — ≥ 100 × 109/л и концентрация гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо). Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, Г- КСФ), либо понижение дозы топотекана для поддержания приемлемого уровня нейтрофилов.
В случае принятия решения о снижении дозы препарата Гикамтин у пациентов с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 × 109/л) в течение семи или более дней, или фебрильной нейтропенией, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, дозу следует снизить на 20 % до 0,6 мг/м2 в сутки (в дальнейшем -до 0,45 мг/м2 в сутки). Аналогичным образом должна быть уменьшена доза препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25 × 109/л.
Особые группы пациентов
Дети
Использование препарата Гикамтин для лечения детей не рекомендуется, так как имеющийся опыт применения препарата у детей недостаточен.
Пациенты пожилого возраста
Различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет и у более молодых пациентами не отмечено.
Пациенты с нарушением функции почек
Монотерапия
Рекомендуемые суточные дозы для пациентов с клиренсом креатинина:
- от 20 до 39 мл/мин — 0,75 мг/м2 в день;
- >40 мл/мин — коррекции режима дозирования не требуется;
- <20 мл/мин — рекомендации отсутствуют.
Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/мин основаны на исследованиях, включавших пациентов с распространеннымопухолевым процессом.
Комбинированная терапия
Начинать терапию препаратом Гикамтин в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только пациентам, у которых концентрация креатинина в плазме крови не превышает 1,5 мг/дл. Если во время лечения концентрация креатинина в плазме крови превысит 1,5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы или отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии препаратом Гикамтин у больных раком шейки матки.
Пациенты с нарушением функции печени
Монотерапия
Для пациентов с нарушениями функции печени (сывороточная концентрация билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени могли переносить дозу 1,5 мг/м в течение пяти дней каждые три недели, хотя наблюдалось небольшое снижение клиренса топотекана.
Комбинированная терапия
При назначении топотекана с другими цитотоксическими препаратами может быть необходима коррекция его дозы.
Инструкция по приготовлению раствора
Содержимое флакона растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл (восстановленный раствор). Восстановленный раствор необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида (раствор для инфузий) или 5 % раствором декстрозы (раствор для инфузий) до концентрации 25-50 мкг/мл (приготовленный раствор). Восстановленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в течение 24 часов.
Приготовленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в течение 24 часов.
Побочное действие
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия1
Часто: панцитопения
Частота неизвестна: кровоточивость, выраженные и скрытые кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: миалгия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея2, тошнота и рвота (в том числе тяжёлой степени), боль в животе3, запор, стоматит, анорексия (включая тяжёлую степень)
Часто: гипербилирубинемия
Очень редко: воспаление кишечника (колит)
Частота неизвестна: кишечная непроходимость
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции повышенной чувствительности, включая сыпь
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения
Редко: интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция
Аллергические реакции
Очень часто: Анафилактоидные реакции
Редко: крапивница, затруднённое дыхание
Очень редко: ангионевротический отек
Частота неизвестна: кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, крапивницу, дерматит, буллезную эритему).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, инфекции
Часто: слабость, сепсис
Очень редко: экстравазация: гематома или гиперемия кожи в месте введения (при экстравазации) (реакции, связанные с экстравазацией, были слабо выраженными и, как правило, не требовали специфического лечения)
Частота неизвестна: одышка
1 — случаи от средней до тяжёлой анемии (3-я и 4-я степени — концентрация гемоглобина менее 8,0 г/дл) встречались в 25 % случаев (12% курсов). Медиана времени до начала средней и тяжёлой степени анемии — 12-й день со средней продолжительностью семь дней терапии. В 46 % курсов терапии, сопровождавшихся развитием анемии средней и тяжёлой степени тяжести, продолжительность анемии составила более семи дней. Переливание эритроцитарной массы получили 30 % пациентов (в 13 % курсах). Эритропоэтин вводили 10 % пациентов (в 8 % курсов терапии топотеканом).
2 — при внутривенном введении топотекана диарея у пациентов в возрасте старше 65 лет встречалась в 10 % случаев.
3 — случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении.
Недостаточно данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных явлений и приёмом топотекана: артралгя, повышение активности «печёночных» трансаминаз, боль (во всем теле, в костях скелета, в грудной клетке), головная боль, нейропатия, кожный зуд.
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими агентами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует снижения дозы. Однако при применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, то есть от того, вводится ли препарат платины на 1-й или на 5-й день применения топотекана. Если пациент получает препарат платины на 1 -й день введения топотекана, оба препарата должны назначаться в меньших дозах, чем если препарат платины вводится на 5-й день.
При внутривенном введении топотекана 13 пациенткам с раком яичников (0,75 мг/м /сутки 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м2/сутки в 1-й день) средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5-й день терапии были несколько ниже, чем в 1-й день. В результате системная экспозиция общего топотекана, если оценивать по AUC и максимальной концентрации С1ТИХ, на 5-й день терапии была выше на 12 % (95 % доверительного интервала (ДИ): от 2 % до 24%) и 23% (95% ДИ: от 7 % до 63 %), соответственно. Данных о фармакокинетических взаимодействиях после введения топотекана (0,75 мг/м /сутки 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м /сутки в 1-й день) у пациентов с раком шейки матки нет. Топотекан не подавляет активность изоферментов системы цитохрома P450. В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов (инфузии проводились через разные системы или использовался иной путь введения) не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно вводимого топотекана.
Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для АВСВ1 (Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влияет на фармакокинетику топотекана, введённого внутривенно, чем принятого перорально.
Особые указания
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг.
Хранение
Срок годности
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Гикамтин: