Интрон^® А

раствор для внутривенного и подкожного введения

Активное вещество:

Препарат во флаконах

18 млн МE (6 доз по 3 млн МЕ) рекомбинантного интерферона альфа-2b в 3 мл раствора.

25 млн МЕ (5 доз по 5 млн МЕ) рекомбинантного интерферона альфа-2b в 2,5 мл раствора.

Препарат в шприц-ручках

18 млн МЕ (6 доз по 3 млн МЕ) рекомбинантного интерферона альфа-2b в шприц-ручке.

30 млн МЕ (6 доз по 5 млн МЕ) рекомбинантного интерферона альфа-2b в шприц-ручке.

60 млн МЕ (6 доз по 10 млн МЕ) рекомбинантного интерферона альфа-2b в шприц-ручке.

Полезный объём раствора в шприц-ручке составляет 1,2 мл (для всех дозировок).

Вспомогательные вещества:

Препарат во флаконах и шприц-ручках

Натрия гидрофосфат безводный 1,8 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 1,3 мг, динатрия эдетат 0,1 мг, натрия хлорид 7,5 мг, метакрезол 1,5 мг, полисорбат-80 0,1 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Хронический гепатит В

Лечение взрослых и детей (от 1 года) с хроническим гепатитом В с подтверждённой репликацией вируса гепатита B (ВГВ) (наличие ДНК ВГВ или НBeAg в сыворотке крови) в сочетании с повышением активности АЛТ в плазме крови и гистологически подтверждённым активным воспалительным процессом и/или фиброзом печени.

Хронический гепатит С

Монотерапия или в комбинации с рибавирином:

Взрослые

Лечение больных хроническим гепатитом С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК вируса гепатита С (ВГС).

Терапия препаратом Интрон^® А по данному показанию наиболее эффективна в комбинации с рибавирином.

Только в комбинации с рибавирином:

Дети

Лечение детей в возрасте от 3 до 18 лет, больных хроническим гепатитом С, серопозитивных к РНК ВГС, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

При принятии решения о необходимости лечения детей важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел «Особые оказания»).

Волосатоклеточный лейкоз

Лечение волосатоклеточного лейкоза у взрослых в виде монотерапии.

Хронический миелолейкоз

Монотерапия: лечение взрослых пациентов с хроническим миелолейкозом при наличии филадельфийской хромосомы (Ph+) или транслокации bсг/аbl.

Клинические данные показывают, что гематологическая ремиссия и цитогенетический ответ (большой/малый) достигаются у большинства пациентов. При этом большой цитогенетический ответ определяют как количество Рh+-лейкозных клеток в костном мозге <34 %, а малый — от 34% до 90 %.

Комбинированная терапия: применение препарата Интрон^® А в сочетании с цитарабином во время первых 12 месяцев лечения позволяет существенно увеличить число больших цитогенетических ответов и значительно увеличить общую выживаемость больных по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b после 3 лет лечения.

Множественная миелома

В качестве поддерживающей терапии у взрослых пациентов, достигших частичного ответа (уменьшение парапротеина в сыворотке крови на 50 %) после начальной индукционной терапии.

Поддерживающая терапия удлиняет фазу плато, однако влияние препарата Интрон^® А на общую выживаемость окончательно не установлено.

Фолликулярная лимфома (неходжкинская лимфома)

Лечение фолликулярной лимфомы с высокой опухолевой массой — в сочетании с адекватной индукционной химиотерапией (например, СНОР-режимом) у взрослых больных. К данной группе относятся фолликулярные лимфомы при наличии хотя бы одного из перечисленных признаков: большой размер опухоли (>7 см), вовлечение 3 или более лимфатических узлов (каждый >3 см), общие симптомы (снижение массы тела более чем на 10 %, повышение температуры тела выше 38 °C в течение более чем 8 дней или повышенное потоотделение по ночам), спленомегалия (граница селезёнки выходит за область пупка), сдавление важных органов или возникновение компрессионного синдрома, вовлечение эпидурального пространства или орбитальной области, лейкемия, значительный выпот.

Эффективность терапии препаратом Интрон^® А у пациентов с фолликулярными неходжкинскими лимфомами с низкой опухолевой нагрузкой не была установлена.

Метастатический рак почки

Лечение больных метастатическим раком почки с благоприятным прогнозом и минимальными симптомами болезни.

Карциноидные опухоли

Лечение карциноидных опухолей у взрослых больных при вовлечении лимфоузлов или с метастазами в печени и с «карциноидным синдромом».

Злокачественная меланома

Адъювантная терапия взрослых больных, прооперированных но поводу первичной опухоли, при наличии высокого риска системного рецидива.

- Повышенная чувствительность к интерферону альфа-2b и другим компонентам препарата;

- тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесённый инфаркт миокарда, тяжёлые аритмии);

- выраженные нарушения функции печени или почек, в том числе вызванные метастазами;

- эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС;

- хронический гепатит с циррозом печени в стадии декомпенсации;

- хронический гепатит у пациентов, получавших или получающих иммуносупрессанты (за исключением кратковременного курса терапии глюкокортикостероидами);

- аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание в анамнезе, применение иммуносупрессантов после трансплантации;

- заболевание щитовидной железы в случае, если оно не контролируется соответствующей терапией;

- одновременное применение с телбивудином;

- психические заболевания и расстройства у детей, в частности тяжёлая депрессия, мысли о самоубийстве, попытка самоубийства;

- клиренс креатинина ниже 50 мл/мин (при применении и комбинации с рибавирином).

- беременность и период грудного вскармливания;

- беременность у женщины — партнерши мужчины, которому предполагается лечение препаратом Интрон^® А в комбинации с рибавирином;

- детский возраст до 1 года (хронический гепатит В); до 3 лет (хронический гепатит С); до 18 лет (по остальным показаниям).

При назначении препарата Интрон^® А в комбинации с рибавирином следует также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина.

- Выраженная депрессия, суицидальные мысли и попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых);

- декомпенсированные заболевания лёгких (в том числе хроническая обструктивная болезнь лёгких);

- сахарный диабет, склонный к кетоацидозу;

- гиперкоагуляция;

- выраженная миелосупрессия;

- заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе (инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, аритмии);

- заболевание щитовидной железы, если оно контролируется соответствующей терапией;

- псориаз и саркоидоз;

- репродуктивный возрасту мужчин и женщин (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

- пересадка почки и печени;

- сопутствующая химиотерапия.

Женщины репродуктивного возраста, контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты женского пола должны применять надёжный метод контрацепции во время терапии. У женщин, получавших терапию человеческим лейкоцитарным интерфероном, наблюдалось снижение концентрации сывороточных эстрадиола и прогестерона.

Препарат следует с осторожностью применять у мужчин репродуктивного возраста.

Комбинированная терапия с рибавирином

Рибавирин вызывает серьёзные пороки развития при применении во время беременности. Следует соблюдать особенные меры предосторожности для предотвращения беременности у пациентов, получающих комбинированную терапию. Женщины, способные к деторождению, должны использовать надёжный метод контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты мужского пола или их партнерши должны использовать надёжный метод контрацепции во время терапии и в течение 7 месяцев после её завершения.

Беременность

Клинические данные о применении интерферона альфа-2b во время беременности отсутствуют. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на репродуктивность. Значение этих данных для человека не установлено. Применение при беременности противопоказано.

Комбинированная терапия с рибавирином

Комбинированная терапия с рибавирином противопоказана во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли компоненты препарата Интрон^® А с грудным молоком. Из-за возможного риска развития нежелательных эффектов препарата у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения препарата Интрон^® А следует прекратить кормление грудью.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения соответствующего заболевания.

По решению врача пациент может самостоятельно вводить себе препарат подкожно для продолжения подобранного режима терапии.

Хронический гепатит В

Рекомендуемая доза для взрослых составляет от 30 до 35 млн МЕ в неделю подкожно, либо в дозе 5 млн МЕ ежедневно, либо 10 млн МЕ три раза в неделю в течение 4 месяцев (16 недель).

Детям от 1 года до 18 лет Интрон^® А вводится подкожно в начальной дозе 3 млн МЕ/м² три раза в неделю (через день) в течение первой недели лечения с последующим увеличением дозы до 6 млн МЕ/м² (максимум до 10 млн МЕ/м²) три раза в неделю (через день). Продолжительность курса лечения 4–6 месяцев (16-24 недели).

Лечение прекращают при отсутствии положительной динамики (по данным исследования ДНК ВГВ) после 3-4 месяцев лечения препаратом в максимальной переносимой дозе.

Рекомендации по коррекции дозы

Дозу препарата следует уменьшить на 50 % при развитии нарушений со стороны системы кроветворения (лейкоциты менее 1500/мм³, гранулоциты менее 1000/мм³ у детей и менее 750/мм³ у взрослых, тромбоциты менее 100000/мм³ у детей и менее 50000/мм³ у взрослых).

Терапию следует прекратить в случае выраженной лейкопении (лейкоциты менее 1200/мм³), нейтропении (гранулоциты менее 750/мм³ у детей и менее 500/мм³ у взрослых) или тромбоцитопении (тромбоциты менее 70000/мм³ у детей и менее 30000/мм³ у взрослых).

Лечение может быть возобновлено в прежней дозе после нормализации или возврата к исходному значению числа лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.

Хронический гепатит С

Взрослые

Интрон^® А применяют подкожно в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю (через день) в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином.

Дети от 3 до 18 лет

Интрон^® А применяют подкожно в дозе 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю (через день) в комбинации с пероральным приёмом рибавирина в дозе 15 мг/кг ежедневно, разделяя эту дозу на утреннюю и вечернюю.

Лечение больных с рецидивом (взрослые)

Интрон^® А применяют только в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 6 месяцев, рекомендуемая продолжительность комбинированного лечения с рибавирином составляет 6 месяцев.

Лечение больных, ранее не получавших терапию (взрослые)

Эффективность препарата Интрон^® А повышается при одновременном применении с рибавирином. Монотерапию препаратом проводят только при наличии противопоказаний к применению или непереносимости рибавирина.

Применение препарата Интрон^® А в комбинации с рибавирином

На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 12 месяцев, рекомендуемая продолжительность комбинированной терапии с рибавирином составляет по крайней мере 6 месяцев.

У пациентов с генотипом 1 вируса и высоким содержанием РНК вируса (по результатам исследования, проведённого до начала терапии), у которых к концу первых 6 месяцев терапии в сыворотке крови не определяется РНК ВГС, лечение продолжают ещё 6 месяцев (т.e. в общей сложности 12 месяцев). При принятии решения о проведении комбинированной терапии в течение 12 месяцев следует также принимать во внимание другие отрицательные прогностические факторы: возраст старше 40 лет, мужской пол, прогрессирующий фиброз.

В клинических исследованиях установлено, что у пациентов, у которых после 6 месяцев терапии по-прежнему определяется РНК ВГС, продолжение лечения не приводит к элиминации PНK ВГС.

При использовании препарата Интрон^® А в комбинации с рибавирином следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями функции печени и пациентами старше 50 лет в связи с возможным развитием анемии.

Монотерапия препаратом Интрон^® А

Оптимальная продолжительность курса монотерапии препаратом Интрон^® А до конца не установлена, рекомендуемая продолжительность составляет от 12 до 18 месяцев.

Интрон^® А рекомендуют применять в течение по крайней мере 3-4 мес, после этого следует провести определение РНК ВГС. Затем лечение продолжают только в том случае, если РНК ВГС не выявлена.

Лечение больных, ранее не получавших терапию (дети от 3 до 18 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Интрон^® А в комбинации с рибавирином изучали у детей, ранее не получавших терапию по поводу хронического гепатита С.

Продолжительности лечения у детей

- Генотип 1: рекомендуемая продолжительность терапии составляет 1 год. Если у пациентов на 12 неделе не достигается вирусологический ответ, вероятность получения устойчивого вирусологического ответа крайне мала (отрицательное предиктивное значение составляет 96 %). Таким образом, у детей, получающих комбинированную терапию препаратом Интрон^® А и рибавирином, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение РНК ВГС составляет менее 2 log10 (в 100 раз) в сравнении с исходным значением либо при выявлении РНК вируса через 24 недели лечения.

- Генотип 2 или 3: рекомендуемая продолжительность терапии составляет 24 месяца. Дозы рибавирина и рекомендации по их подбору см. инструкцию по применению рибавирина.

Волосатоклеточный лейкоз

Рекомендуемая доза препарата Интрон^® А для подкожного введения пациентам после спленэктомии и без неё составляет 2 млн МЕ/м² 3 раза в неделю. В большинстве случаев нормализация одного и более гематологических показателей наступает через 1–2 месяца лечения. Для нормализации всех трёх показателей периферической крови (числа гранулоцитов, тромбоцитов и концентрации гемоглобина) может потребоваться до 6 месяцев лечения препаратом Интрон^® А. Этого режима дозирования следует придерживаться постоянно, если только при этом не происходит быстрое прогрессирование заболевания или возникновение тяжёлой непереносимости препарата.

Хронический миелолейкоз

Рекомендуемая доза препарата Интрон^® А составляет от 4 до 5 млн МЕ/м² ежедневно, подкожно.

В некоторых случаях эффективной является комбинация препарата Интрон^® А в дозе 5 млн МЕ/м², применяемого ежедневно подкожно, с цитарабином (Ara-С) в дозе 20 мг/м² подкожно в течение 10 дней в месяц (максимальная суточная доза 40 мг). После нормализации числа лейкоцитов препарат Интрон^® А вводят в максимальной переносимой дозе (от 4 до 5 млн МЕ/м² в сутки) для поддержания гематологической ремиссии.

Препарат Интрон^® А следует отменить через 8–12 недель лечения, если к этому времени не достигнута по крайней мере частичная гематологическая ремиссия или клинически значимое снижение числа лейкоцитов.

Множественная миелома

Поддерживающая терапия: пациентам, у которых в результате индукционной терапии достигнута фаза плато (уменьшение парапротеина более чем на 50 %), Интрон^® А можно применять в качестве монотерапии — подкожно в дозе 3-5 млн МЕ/м² 3 раза в неделю.

Фолликулярная лимфома

Интрон^® А применяют в сочетании с химиотерапией подкожно в дозе 5 млн МЕ 3 раза в неделю (через день) в течение 18 мес. Рекомендуется использовать режим СНОР, однако клинические данные имеются только по применению режима CНVP (комбинация циклофосфамида, доксорубицина, тенипозида и преднизолона).

Метастатический рак почки

Монотерапия: Интрон^® А назначается подкожно в дозе 3–6-9 млн МЕ (с эскалацией дозы) 3 раза в неделю до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Карциноидные опухоли

Стандартная доза препарата Интрон^® А составляет 5 млн МЕ (3-9 млн МЕ) подкожно 3 раза в неделю (через день). У пациентов с распространённым процессом может потребоваться применение дозы до 5 млн МЕ ежедневно.

При хирургическом лечении терапию препаратом Интрон^® А временно приостанавливают на время операции и восстановительного периода после неё. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока наблюдается клинический ответ на проводимое лечение.

Злокачественная меланома

Для индукции постоперационной ремиссии препарат Интрон^® А вводят внутривенно в разовой дозе 20 млн МЕ/м² в сутки 5 дней в неделю на протяжении 4 недель. Рассчитанную таким образом дозу добавляют к 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят в виде инфузии в течение 20 мин. Лечение следует начинать в течение 56 дней после хирургического вмешательства. Для поддерживающей терапии рекомендуемая разовая доза составляет 10 млн МЕ/м², которую вводят подкожно 3 раза в неделю (через день) в течение 48 недель.

При развитии тяжёлых побочных эффектов во время терапии препаратом Интрон^® А (в частности при снижении числа гранулоцитов менее 500/мм³ или повышении активности АЛТ/АСТ до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 5 раз) применение препарата временно прекращают до нормализации показателей. Затем лечение возобновляют, используя дозу, уменьшенную на 50 %. Если непереносимость сохраняется, или если число гранулоцитов уменьшается до 250/мм³ или активность АЛТ и/или ACT возрастает до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 10 раз, препарат отменяют.

Хотя оптимальная (минимальная) доза для достижения адекватного клинического эффекта не установлена, Интрон^® А следует применять в рекомендуемых дозах с учётом их возможной коррекции из-за токсического действия, как описано выше.

Правила приготовления, введения и хранения растворов

Перед введением необходимо визуально убедиться в отсутствии видимых частиц изменения цвета раствора. Раствор должен быть бесцветным и прозрачным.

Содержимое флакона или шприц-ручки используют для лечения только одного пациента.

Интрон^® А раствор для инъекций во флаконах можно использовать для внутривенного или подкожного введения сразу же после набора из флакона необходимой дозы с помощью стерильного шприца для инъекций (стеклянного или пластикового).

Приготовление раствора для внутривенного введения

Инфузию следует проводить немедленно после приготовления раствора. Для измерения требуемой дозы препарата можно использовать флакон любого объёма; при этом конечная концентрация интерферона альфа-2b в растворе натрия хлорида должна быть не менее 0,3 млн МЕ/мл. Соответствующую дозу препарата набирают из флакона, добавляют к 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в мешок из ПBX или в стеклянный флакон для инфузий и вводят в/в капельно в течение 20 мин.

Флакон, содержащий несколько доз, хранят при температуре от 2 до 8 °C в течение 4 недель.

Недопустимо одновременное введение других препаратов с препаратом Интрон^® А.

Применение других растворителей недопустимо.

Интрон^® А раствор для инъекций в шприц-ручках вводят подкожно сразу же после присоединения иглы для инъекций и набора необходимой дозы.

Препарат следует достать из холодильника за 30 мин до проведении инъекции, чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (до 25 °C). Дли введения каждой дозы следует использовать новую иглу. После инъекции иглу следует выбросить, а ручку немедленно поместить в холодильник.

Использованные флаконы и шприц-ручки утилизируют в соответствии с локальными требованиями. После вскрытия упаковки препарат рекомендуется использовать в течение 4 недель при хранении при температуре от 2 до 8 °C.

Побочные эффекты рибавирина при одновременном применении с препаратом Интрон^® А у пациентов с хроническим гепатитом С указаны в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

В клинических исследованиях, проведённых при широком спектре показаний и с большим диапазоном доз (от 6 млн МЕ/м² в неделю при волосатоклеточном лейкозе до 100 млн МЕ/м² в неделю при меланоме), наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были лихорадка, усталость, головная боль, миалгия. Лихорадка и усталость часто проходили через 72 часа после прекращения введения препарата.

Взрослые

В клинических исследованиях у пациентов с гепатитом С применяли препарат Интрон^® А в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 1 года. Все пациенты излучали препарат Интрон^® А в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю.

В таблице 2 указана частота нежелательных явлений (связанных с терапией), полученная при проведении клинических исследований в течение 1 года у нелеченных пациентов. В основном наблюдавшиеся нежелательные явления были лёгкими или умеренно выраженными.

Нежелательные реакции, перечисленные в таблице, приведены на основании данных клинических исследований и пострегистрационного периода использования препарата. Эти реакции перечислены в таблице в соответствии с классом система-орган и частотой (очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных)). В каждом ряду нежелательные явления расположены в порядке убывания серьёзности.

Таблица 2. Нежелательные реакции, которые сообщались при проведении клинических исследований или в пострегистрационный период при использовании препарата Интрон^® А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином

^* Данные нежелательные явления были частыми у пациентов, получавших ионотерапию препаратом Интрон^® А.

* * См. раздел «Особые указания».

Данные нежелательные явления также наблюдались при монотерапии препаратом Интрон^® А.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов с вирусным гепатитом С, соответствуют тем, которые наблюдались при применении препарата Интрон^® А по другим показаниям с некоторым дозозависимым увеличением частоты развития. Например, в исследовании адъювантной терапии с применением высоких доз препарата Интрон^® А у пациентов с меланомой частота усталости, лихорадки, миалгии, нейтропении/анемии, анорексии, тошноты, рвоты, диареи, озноба, гриппоподобных симптомов, депрессии, алопеции, извращения вкуса и головокружения была выше, чем в исследованиях у пациентов с гепатитом С. Тяжесть также увеличивалась при терапии в высоких дозах (3 и 4 степень тяжести по классификации ВОЗ наблюдалась у 66 % и 14% пациентов соответственно) по сравнению с обычно лёгкой или умеренной тяжестью при терапии низкими дозами. Нежелательные явления обычно контролировались изменением дозы.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС или ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Кардиомиопатия, которая могла быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, наблюдалась редко (см. раздел «Особые указания»).

При применении интерферонов альфа сообщалось о широком спектре аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая нарушения щитовидной железы, системную красную волчанку, развитие или ухудшение течения ревматоидного артрита, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатии (включая мононейропатии) (см. раздел «Особые указания»).

Клинически значимые изменения лабораторных показателей (чаще наблюдались при применении препарата в дозах более 10 млн МЕ в сутки) включали снижение числа гранулоцитов и лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина и числа тромбоцитов, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрации креатинина и азота мочевины сыворотки крови. Сообщались случаи умеренно выраженной панцитопении, которая обычно была обратима. Наблюдалось повышение активности АЛТ и ACT в сыворотке крови при применении препарата у пациентов без гепатита, а также у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отсутствии ДНК ВГВ.

Дети от 3 до 18 лет

Хронический гепатит С — комбинированная терапия с рибавирином

В клинических исследованиях с участием 118 детей (в возрасте от 3 до 16 лет) терапию в связи с нежелательными реакциями прекратили у 6 % пациентов. В целом профиль нежелательных реакций у детей был сопоставим с таковым у взрослых, однако для данной группы пациентов существует специфичная нежелательная реакция — задержка роста, которая выражается в уменьшении процентиля роста (в среднем на 9 процентилей) и процентиля веса (в среднем на 13 процентилей). После пятилетнего наблюдения после проведения терапии у детей средний рост соответствовал 44 процентилю, что ниже медианы роста в общей популяции и меньше среднего значения процентиля роста до начала терапии (48 процентиль). У 20 из 97 детей (21 %) уменьшение процентиля роста составило более 15, у 10 из них данное уменьшение составило более 30 процентилей от начала терапии до конца наблюдения (до 5 лет). Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (10-12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста (более 15 процентилей). Во время комбинированной терапии в течение до 48 недель препаратом Интрон^® А и рибавирином наблюдалась задержка роста, в результате которой рост некоторых пациентов был ниже ожидаемого во взрослом возрасте. В частности, уменьшение среднего процентиля роста от исходного значения к концу периода долгосрочного наблюдения было наиболее выражено при проведении терапии у детей препубертатного возраста.

Среди детей, получавших комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались чаще по сравнению со взрослыми пациентами (2,4 % и 1% соответственно) во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения терапии. Так же, как и у взрослых, у детей наблюдались другие расстройства психики (например, депрессия, эмоциональная устойчивость, сонливость). Среди детей нарушения в месте введения, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная лабильность наблюдались чаще по сравнению со взрослыми пациентами. Изменить дозу потребовалось у 30 % пациентов, чаще всего в связи с анемией и нейтропенией.

Нежелательные реакции, перечисленные в таблице 3, приведены на основании данных 2 клинических исследований у детей. Эти реакции перечислены в таблице в соответствии с классом система-орган и частотой (очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10)). В каждом ряду нежелательные явления расположены в порядке убывания серьёзности.

Таблица 3. Нежелательные реакции, которые сообщались при проведении клинических исследований у детей, при применении препарата Интрон^® А в комбинации с рибавирином

* См. раздел «Особые указания».

До настоящего времени не описано случаев передозировки, сопровождающихся какими-либо острыми клиническими симптомами. Однако, как и при передозировке любого лекарственного препарата, следует проводить симптоматическую терапию с мониторированием функций жизненно важных органов и с регулярным контролем состояния пациента.

Следует с осторожностью применять препарат Интрон^® А одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными средствами.

Взаимодействие между препаратом Интрон^® А и другими лекарственными препаратами до конца не изучено.

Следует с осторожностью применять препарат Интрон^® А с препаратами, потенциально оказывающими миелосупрессивный эффект.

Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися путём окисления, например, с производными ксантина (аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении препарата Интрон^® А с производными ксантина следует контролировать сывороточную концентрацию теофиллина и при необходимости изменить режим дозирования.

У пациентов, получающих терапию интерфероном альфа (в том числе и препаратом Интрон^® А), в редких случаях наблюдались лёгочные инфильтраты, пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях с летальным исходом) неясной этиологии. Подобные симптомы чаще наблюдались на фоне одновременного применения с «шосаикото» — средствами китайской народной медицины растительного происхождения (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата Интрон^® А в комбинации с химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, тенипозид, циклофосфамид, доксорубицин) повышает риск развития токсических эффектов (способствует усилению их тяжести и увеличению продолжительности) (см. раздел «Особые указания»).

При применении препарата Интрон^® А в комбинации с рибавирином следует руководствоваться также инструкцией по применению рибавирина.

Клиническое исследование, в котором изучали комбинированное применение телбивудина (600 мг ежедневно) с пэгилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг подкожно, 1 раз в неделю), показало, что применение данной комбинации связано с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм данного явления неизвестен. Кроме того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита B не были подтверждены. Совместное применение препарата Интрон^® А и телбивудина противопоказано.

Нарушения психики и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

Серьезные нарушения со стороны ЦНC, в особенности депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида, наблюдались у некоторых пациентов при терапии препаратом Интрон^® А, а также после прекращения терапии (в основном в течение 6 месяцев).

Среди детей, получавших комбинированную терапию препаратом Интрон^® А и рибавирином, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались чаще по сравнению со взрослыми пациентами (2,4 и 1 % соответственно) во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Так же, как и у взрослых, у детей наблюдались другие нарушения психики (депрессия, эмоциональная неустойчивость, сонливость).

Другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (в некоторых случаях направленное на других людей, например, мысли об убийстве), биполярные расстройства, мании, спутанность сознания и изменение психического статуса, наблюдались у пациентов, получающих терапию интерфероном альфа.

Следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления любых признаков или симптомов нарушений психики. При появлении таких симптомов следует оценить потенциальную опасность и рассмотреть необходимость лекарственной терапии данных состояний. При сохранении или ухудшении симптомов нарушения психики или появлении суицидальных мыслей или мыслей об убийстве рекомендуется прекратить терапию препаратом Интрон^® А и продолжить наблюдение за пациентом, в случае необходимости обеспечить консультацию психиатра.

Пациенты с серьёзными психическими нарушениями, в том числе в анамнезе

Если терапия с использованием интерферонов альфа-2b признана необходимой у взрослых пациентов с серьёзными нарушениями психики (в том числе в анамнезе), её следует начинать, только если проводятся соответствующий индивидуальный скрининг и терапия психического нарушения.

Использование интерферона альфа-2b у детей c серьёзными нарушениями психики (в том числе в анамнезе) противопоказано.

Пациенты, употребляющие наркотические вещества

У пациентов с ВГС, которые употребляют наркотические вещества (алкоголь, марихуана н пр.), риск развития нарушения психики (или ухудшения текущих) повышается при терапии интерфероном альфа. Если у таких пациентов терапия с использованием интерферона альфа необходима, то перед началом терапии следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и риск употребления наркотических веществ и провести адекватную терапию. При необходимости специалист в области психических заболеваний или наркомании должен проводить обследование, терапию и наблюдение за такими пациентами. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами во время и после завершения терапии интерфероном. Рекомендуется раннее вмешательство с целью предупреждения повторного возникновения или развития психических нарушений и употребления наркотиков.

Дети от 3 до 18 лет: влияние на рост и развитие (хронический гепатит С)

При проведении курса монотерапии интерферонами (пэгилированными или нет) или комбинированной терапии с рибавирином в течение до 48 недель у детей частыми нежелательными явлениями были снижение массы тела и задержка роста. Данные длительного наблюдения за детьми, получавшими комбинированную терапию интерфероном и рибавирином, также указывали на существенную задержку роста (уменьшение процентиля роста на более 15 процентилей по сравнению с исходным значением) у 21 % детей (n = 20), несмотря на то, что лечение было прекращено более 5 лет назад. Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (10-12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдается дефицит роста (более 15 процентилей).

Оценка соотношения польза/риск у детей в каждом случае

Ожидаемая польза лечения должна быть тщательно взвешена с учётом всех рисков применения у детей, выявленных в клинических исследованиях.

- Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, которая у некоторых пациентов привела к уменьшению итогового роста во взрослом возрасте.

- Следует оценить риск с учётом особенностей течения заболевания у ребёнка, таких как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), наличие сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогрессирование заболевания (например, ко-инфекция ВИЧ), а также факторы, влияющие на прогноз ответа на терапию (генотип ВГС, вирусная нагрузка). По возможности лечение ребёнка следует начинать после пубертатного скачка роста, чтобы уменьшить риск задержки роста. Нет данных о долгосрочном влиянии на половое созревание.

Реакции гиперчувствительности

В случае развития реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия) при применении препарата Интрон^® А препарат следует немедленно отменить и начать соответствующее лечение.

Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения.

Ухудшение показателей свёртываемости крови и нарушение функции печени

При развитии тяжёлых и среднетяжёлых побочных эффектов может потребоваться коррекция режима дозирования или в некоторых случаях прекращение терапии. У пациентов с хроническим гепатитом следует прекратить применение препарата Интрон^® А при ухудшении показателей свёртываемости крови (увеличение длительности), которые могут указывать на повреждение печени.

При применении препарата Интрон^® А у пациентов с циррозом печени риск развития декомпенсации функции печени и летального исхода увеличивается.

В случае появления на фоне применения препарата Интрон^® А признаков нарушения функции печени необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом и при прогрессировании симптомов отменить препарат.

Следует контролировать функцию печени путём определения сывороточного билирубина, АЛТ, ACT, ЩФ и ЛДГ на 2, 8 и 12 неделях после начала терапии и далее каждые 6 месяцев во время терапии препаратом Интрон^® А. Следует полностью прекратить терапию препаратом Интрон^® А в случае выявления тяжёлого повреждения печени (3 степени) или декомпенсации функции печени (по шкале Чайлд-Пью >6 (класс В и С)).

Артериальная гипотензия

На фоне применения препарата Интрон^® А или в течение 2 дней после отмены лечения возможно развитие артериальной гипотензии, которая может потребовать применения с соответствующей терапии.

Необходимость адекватной гидратации

При терапии препаратом Интрон^® А необходимо обеспечить адекватную гидратацию организма, так как в некоторых случаях артериальная гипотензия может развиться в результате уменьшения объёма циркулирующей крови (ОЦК). Может потребоваться дополнительное введение жидкости.

Лихорадка

Лихорадка может быть проявлением гриппоподобного синдрома, часто встречающегося при применении интерферона, однако следует исключить другие причины её возникновения.

Пациенты с тяжёлыми заболеваниями

Препарат Интрон^® А следует с осторожностью применять у пациентов с тяжёлыми хроническими заболеваниями, такими как заболевания лёгких в анамнезе (например, хроническая обструктивная болезнь лёгких), сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу. Особая осторожность требуется при применении препарата у пациентов с нарушениями свёртываемости крови (в том числе с тромбофлебитами, тромбоэмболиями лёгочной артерии), а также при выраженной миелосупрессии.

Легочные заболевания

У пациентов, получающих терапию интерфероном альфа (в том числе и препаратом Интрон^® А), в редких случаях наблюдаются лёгочные инфильтраты, пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях с летальным исходом) неясной этиологии. Подобные симптомы чаще встречаются на фоне одновременного применения с «шосаикото» — средствами китайской народной медицины растительного происхождения. Каждому пациенту с кашлем, лихорадкой, одышкой или другими симптомами со стороны дыхательной системы необходимо провести рентгенологическое исследование грудной клетки. При выявлении инфильтрата или других нарушений функции лёгких за пациентом следует тщательно наблюдать и при необходимости отменить терапию интерфероном альфа. Данные нежелательные явления чаще наблюдаются у пациентов с хроническим гепатитом С, получающих терапию интерфероном альфа, однако также сообщаются и у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию интерфероном альфа. Своевременная отмена интерферона альфа и применение ГКС способствуют купированию лёгочных синдромов.

Нежелательные явления со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органа зрения (включая кровотечения, ватоподобные пятна, серозную отслойку сетчатки, окклюзию вен и артерий) сообщаются в редких случаях после терапии интерферонами альфа. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование до начала терапии. Каждому пациенту, получающему терапию препаратом Интрон^® А, следует провести офтальмологическое обследование в случае появления жалоб на изменение остроты или поля зрения, либо другие офтальмологические симптомы.

Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения сетчатки, например, сахарным диабетом или артериальной гипертензией, рекомендуется во время терапии препаратом Интрон^® А регулярно проходить офтальмологический осмотр. При появлении или усугублении расстройств зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Интрон^® А.

Нарушение сознания, кома, энцефалопатия

У некоторых пациентов, особенно пожилых, получавших препарат в высоких дозах, наблюдались нарушение сознания, кома, включая случаи развития энцефалопатии. Хотя эти эффекты, как правило, обратимы, у некоторых пациентов для их прекращения требуется до 3 недель. Очень редко при применении препарата Интрон^® А в высоких дозах у пациентов развивались судороги. В случае неэффективности снижения дозы и/или лекарственной коррекции этих нарушений следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Интрон^® А.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе (инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, аритмиями) требуется тщательное медицинское наблюдение при применении препарата Интрон^® А. Пациентам с заболеваниями сердца и/или поздними стадиями онкологических заболеваний рекомендуется проведение ЭКГ до и во время терапии препаратом Интрон^® А.

Возникающие аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются стандартной терапии, но могут потребовать отмены препарата Интрон^® А. Нет данных о применении препарата у детей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Гипертриглицеридемия

В связи с тем, что сообщаются случаи развития гипертриглицеридемии или ухудшения гипертриглицеридемии (в некоторых случаях тяжёлой степени), рекомендуется контроль за содержанием липидов.

Псориаз и саркоидоз

Препарат Интрон^® А не рекомендован пациентам с псориазом и саркоидозом из-за возможности обострения этих заболеваний, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск.

Пересадка почки и печени

Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может повысить риск отторжения трансплантата почки. Сообщалось также об отторжении трансплантата печени.

Аутоантитела и аутоиммунные заболевании

При лечении интерферонами альфа наблюдалось появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Риск развития этих явлений выше у пациентов с имеющейся предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, следует провести тщательное обследование пациента и оценить возможность продолжения терапии интерфероном.

У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих терапию интерферонами, сообщались случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Харада (ФКХ). Данный синдром является гранулематозным воспалительным заболеванием, затрагивающим орган зрения, орган слуха, мягкие мозговые оболочки и кожу. В случае подозрения на синдром ФКХ следует прекратить антивирусную терапию и рассмотреть необходимость применения глюкокортикостероидов.

Одновременное проведение химиотерапии

Применение препарата Интрон^® А в комбинации с химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, тенипозид, циклофосфамид, доксорубицин) повышает риск развития токсических эффектов (способствует усилению их тяжести и увеличению продолжительности), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном применении препаратов).

Наиболее частыми токсическими эффектами, которые могут угрожать жизни или приводят к летальному исходу, являются мукозиты, диарея, нейтропения, нарушения функции почек и электролитного баланса. Учитывая риск и тяжесть токсических эффектов, необходимо тщательно подбирать дозы препарата Интрон^® А и химиотерапевтических препаратов. Одновременное применение с гидроксимочевиной может увеличивать частоту и тяжесть васкулита кожи.

Пациенты с хроническим гепатитом С

Комбинированная терапия с рибавирином

При применении препарата Интрон^® А в комбинации с рибавирином следует руководствоваться также инструкцией по применению рибавирина.

В клинических исследованиях всем пациентам перед началом терапии препаратом Интрон^® А проводили биопсию печени. Однако в определённых случаях (у пациентов с генотипами 2 и 3 вируса гепатита) лечение может быть начато без гистологического подтверждения диагноза. При решении вопроса о необходимости предварительного проведения биопсии следует руководствоваться существующими стандартами лечения таких пациентов.

Монотерапия

При монотерапии у взрослых пациентов препаратом Интрон^® А редко наблюдались нарушения со стороны щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях у 2,8 % пациентов, получавших препарат Интрон^® А, развивались нарушения со стороны щитовидной железы. Данные нарушения контролировались соответствующей терапией. Механизм развития нарушений функций щитовидной железы при применении препарата Интрон^® А неизвестен.

Перед началом терапии препаратом Интрон^® А следует определить концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ). При выявлении любого нарушения необходимо провести соответствующее лечение. Если лекарственная терапия позволяет поддерживать концентрацию ТТГ в пределах нормы, то применение препарата Интрон^® А возможно. Если во время лечения возникло подозрение на нарушение функции щитовидной железы, следует определить концентрацию ТТГ. При нарушенной функции щитовидной железы лечение препаратом Интрон^® А может быть продолжено, если концентрацию ТТГ удаётся поддерживать в пределах нормы при помощи лекарственной терапии. Отмена препарата Интрон^® А не приводила к восстановлению функции щитовидной железы.

Дополнительный мониторинг щитовидной железы у детей

Примерно у 12 % детей, получавших терапию интерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином, увеличивалась концентрация ТТГ. У других 4 % концентрация ТТГ временно снижалась до нижнего предела нормы. Перед началом терапии препаратом Интрон^® А следует определить концентрацию ТТГ. При выявлении любого нарушения необходимо провести соответствующее лечение. Если лекарственная терапия позволяет поддерживать концентрацию ТТГ в пределах нормы, то применение препарата Интрон^® А возможно.

Сообщалось о развитии нарушении функций щитовидной железы во время комбинированной терапии интерфероном альфа-2b и рибавирином. При выявлении таких нарушений следует установить характер поражения щитовидной железы и провести соответствующую терапию. У детей следует проверять концентрацию ТТГ каждые 3 месяца.

Сочетанное инфицирование ВГС и ВИЧ

У пациентов, инфицированных одновременно ВГС и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может быть повышен риск развития молочнокислого ацидоза. В связи с этим при применении препарата Интрон^® А и рибавирина в дополнение к ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Интрон^® А, рибавирином и зидовудином, повышен риск развития анемии.

При наличии сформированного цирроза риск декомпенсации функции печени и смерти у пациентов, инфицированных одновременно ВГС м ВИЧ и получающих ВААРТ, повышен. Применение интерферонов альфа (без рибавирина или в комбинации с рибавирином) в дополнение к проводимой терапии у данной группы пациентов может увеличить этот риск.

Нарушения со стороны зубов и периодонта

Нарушения со стороны зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов, сообщались у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Интрон^® А и рибавирином. Сухость рта может привести к повреждению зубов и слизистой оболочки рта во время длительной комбинированной терапии препаратом Интрон^® А и рибавирином. Пациентам следует 2 раза в день тщательно чистить зубы и проходить регулярный стоматологический осмотр. У некоторых пациентов возможно появление рвоты. В случае её появления пациентам следует тщательно прополоскать рот.

Данные лабораторных исследований

Перед началом лечения препаратом Интрон^® А и периодически в процессе терапии всем пациентам следует проводить общий клинический анализ крови (с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов), биохимический анализ крови, включая определение концентрации электролитов, печёночных ферментов, сывороточного билирубина, сывороточного белка и сывороточного креатинина.

Во время терапии пациентов с гепатитом B или C рекомендуется следующая схема проведения контроля лабораторных показателей: 1, 2, 4, 8, 12, 16 недели и затем через месяц на протяжении терапии. При повышении активности АЛТ в 2 и более раз от исходного значения лечение препаратом Интрон^® А можно продолжать при условии отсутствия признаков печёночной недостаточности. При этом определение протромбинового времени, активности АЛТ, ЩФ, концентрации альбумина и билирубина следует проводить через каждые 2 недели.

У пациентов со злокачественной меланомой функцию печени и число лейкоцитов следует контролировать каждую неделю во время первой фазы лечения (индукции ремиссии) и ежемесячно при проведении поддерживающей терапии.

При применении препарата Интрон^® А в комбинации с рибавирином у пациентов со сниженной функцией почек и в возрасте старше 50 лет за ними следует установить тщательное наблюдение в связи с возможным риском развития анемии.

Дополнительная информация о вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 0,5 мл раствора, то есть практически «не содержит натрий».

Пациентов необходимо предупредить о возможности развития слабости, сонливости, нарушения сознания на фоне терапии препаратом Интрон^® А и рекомендовать избегать управления транспортными средствами и механизмами.

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 18 млн. МЕ, 25 млн. МЕ, 30 млн. МЕ и 60 млн. МЕ.

При температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования

При температуре от 2 до 8 °C.

Допускается транспортирование при температуре до 25 °C не более 7 дней. В течение этого периода препарат может быть возвращён на дальнейшее хранение в холодильник (температура хранения от 2 до 8 °C), срок годности препарата при этом сохраняется. Если препарат не был использован и не был возвращён на хранение в холодильник в течение 7 дней, то дальнейшему применению он не подлежит.

После вскрытия флакона или упаковки шприц-ручки химическая и физическая стабильность препарата, микробиологическая чистота раствора и пригодность препарата для применения сохраняются в течение 28 дней при хранении при температуре от 2 до 8 °C.

Препарат во флаконах: 2 года.

Препарат в шприц-ручках: 1 год 3 месяца.

Не использовать по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

SCHERING-PLOUGH (Brinny) Co., Ирландия

Schering-Plough Labo, N.V., Бельгия