Клофазимин

Клофазимин — противолепрозойное средство. Действует бактериостатически. Ингибирует транскрипцию с помощью связывания гуанина в микобактериальной ДНК. С наибольшей вероятностью препарат присоединяется узкой комплементарный участке микобактериальной ДНК, чем блокирует функцию репликации молекулярной цепи и вызывает торможение транскрипции.

Активен в отношении микобактерий туберкулёза, лепры, а также ряда других микобактерий.

Обладает также противовоспалительными свойствами и может быть использован для лечения лепрозных реакций, наблюдаемых при лечении другими средствами, в этом случае возможно уменьшение дозы глюкокортикоидов (гормонов коры надпочечников или их синтетических аналогов), вплоть до полной их отмены.

Абсорбция

При пероральном приёме абсорбция составляет от 20 до 85 %. Абсорбция значительно повышается после приёма или непосредственно после приёма пищи. Максимальная плазменная концентрация достигается через 8–12 часов после приёма.

Влияние пищи на всасывание

Время достижения максимальной концентрации клофазимина в плазме крови (T_max) снижается с 12 до 8 часов при приёме пищи по сравнению с приёмом натощак.

Распределение

Клофазимин является липофильным препаратом и кумулируется преимущественно в жировой ткани и в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Он поглощается макрофагами по всему телу. Кристаллы клофазимина обнаружены преимущественно в брыжеечных лимфатических узлах, надпочечниках, подкожно-жировой клетчатке, печени, желчи, желчном пузыре, селезёнке, тонком кишечнике, мышцах, костях и коже.

Клофазимин связывается с альфа- и прежде всего с бета-липопротеинами в сыворотке, и связывание было насыщаемым при концентрациях в плазме примерно 10 мкг/мл. Связывание с гамма-глобулином и альбумином было незначительным.

Накапливается в периферических нервах, но не депонируется в мозге. Проходит плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Равновесная концентрация (C_ss) достигается через 30 дней регулярного приёма.

Выведение

После однократного приёма клофазимина 300 мг выведение неизменённого клофазимина и его метаболитов в 24-часовом сборе мочи было незначительным. Часть препарата, извлечённая из фекалий, может представлять собой экскрецию с желчью. Небольшое количество также выводится с мокротой, кожным салом и потом.

Средний период полувыведения клофазимина составляет приблизительно 25 дней (диапазон от 6,5 до 160 дней) после многократного перорального приёма 50 или 100 мг клофазимина у больных лепрой.

Клинически значимых различий в фармакокинетике клофазимина при одновременном применении с бедаквилином, циклосерином, дапсоном, этионамидом, парааминосалициловой кислотой, пиразинамидом и пиридоксином не наблюдалось. У пациентов, получавших высокие дозы клофазимина (300 мг в сутки) и изониазида (300 мг в сутки), были обнаружены повышенные концентрации клофазимина в плазме и моче, хотя концентрация в коже была ниже, однако клинические последствия неизвестны.

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике следующих препаратов при одновременном применении с клофазимином: дапсона или рифампицина.

Лепра, лечение лепрозных реакций (лепрозная узловатая эритема).

Гиперчувствительность к клофазимину.

Противопоказан больным с частыми болями в области живота и диареей.

Назначение в Ⅰ триместре беременности должно проводиться только по строгим показаниям.

Нарушения функции печени (классы A, B и C по Чайлд-Пью), тяжёлая почечная недостаточность, при одновременном применении с другими препаратами с известным потенциалом удлинения интервала QT, с субстратами CYP3A.

Применение при беременности

Опыт применения клофазимина во время беременности ограничен. Пересекает плацентарный барьер человека. Кожа младенцев, рождённых женщинами, получавшими клофазимин во время беременности, была глубоко пигментирована при рождении.

Исследования на животных не выявили доказательств тератогенности, но при высоких дозах были отмечены неблагоприятные воздействия на плод (эмбриотоксичность и фетотоксичность).

Клофазимин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Клофазимин выделяется с грудным молоком. Изменение цвета кожи наблюдалось у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании от матерей, получавших клофазимин. Не следует применять в период грудного вскармливания без крайней необходимости.

Фертильность

Нарушение фертильности у особей женского пола наблюдалось в одном исследовании у крыс, получавших клофазимин. Доклинические данные о мужской фертильности отсутствуют.

Клофазимин не следует применять у пациентов с печёночной недостаточностью (классы A, B и C по Чайлд-Пью), за исключением случаев, когда польза превышает риск.

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Выбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию.

Перед применением желательно определить восприимчивость микрофлоры к клофазимину.

Применяется в комбинации с диафенилсульфоном и рифампицином, и в соотвествии с инструкцией соотвествующей лекарственной формы.

Схема применения для лечения полибациллярной лепры: клофазимин — 300 мг 1 раз в месяц под контролем и 50 мг 1 раз каждый день в качестве поддерживающей терапии, рифампицин — 600 мг 1 раз в месяц под контролем, диафенилсульфон — 100 мг 1 раз каждый день в качестве поддерживающей терапии. Курс терапии — не менее 2 лет. При появлении узловой эритемы дозу клофазимина необходимо повысить до 300 мг каждый день (не более 3 месяцев).

Детям по следующей схеме: клофазимин — 5 мг/кг массы тела 1 раз в месяц под контролем и 1 мг/кг 1 раз каждый день в качестве поддерживающей терапии, рифампицин — 10 мг/кг 1 раз в месяц под контролем, диафенилсульфон — 1,5 мг/кг 1 раз каждый день в качестве поддерживающей терапии.

Капсулы надлежит принимать во время еды или запивать молоком.

Для профилактики развития резистентности микобактерий лепры к клофазимину, целесообразно комбинировать с солюсульфоном.

Следующие серьёзные побочные реакции более подробно обсуждаются в другом разделе инструкции (см. раздел «Особые указания»):

• кишечная непроходимость и другие нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта;
• удлинение интервала QT;
• изменение цвета кожи и биологических жидкостей и другие кожные реакции;
• психологические последствия изменения цвета кожи.

Были выявлены следующие побочные реакции, связанные с применением клофазимина. Поскольку об этих побочных реакциях сообщалось из разных исследований, эти побочные реакции нельзя напрямую сравнивать с частотой клинических испытаний другого препарата и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Побочные реакции, возникающие более чем у 1 % пациентов

Желудочно-кишечные нарушения: боль в животе и эпигастрии, диарея, тошнота, рвота, желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, запор, эозинофильный энтерит, изменение цвета кала.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: пигментация от розового до коричневато-чёрной цвета, ихтиоз и сухость кожи, сыпь и зуд, фототоксичность, эритродермия, угревая сыпь, монилиальный хейлоз, изменение цвета пота.

Нарушения со стороны органа зрения: макулопатия типа «бычий глаз», снижение остроты зрения, пигментация конъюнктивы и роговицы из-за отложений кристаллов клофазимина, глазная сухость, жжение в глазах, глазной зуд, раздражение.

Нарушения метаболизма и питания: анорексия, гипокалиемия.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: боль в костях.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, невралгия, нарушение вкуса.

Психические расстройства: депрессия и случаи самоубийства, вторичные по отношению к обесцвечиванию кожи.

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость, лихорадка, отёк.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, инфаркт селезёнки, анемия, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны сосудов: тромбоэмболия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, увеличение печени.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: изменение цвета мочи, цистит.

Лабораторные и инструментальные данные: потеря веса, повышенный уровень сахара в крови, повышенная скорость оседания эритроцитов, повышение уровня альбумина, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня общего билирубина.

Прочие: изменение цвета мокроты, сосудистая боль.

Лечение: нет конкретных данных о лечении передозировки клофазимина. Тем не менее, в случае передозировки, необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка, и следует применять поддерживающее симптоматическое лечение.

Для профилактики развития резистентности микобактерий лепры, целесообразно комбинировать с препаратами сульфонового ряда.

Влияние клофазимина на субстраты CYP3A

Одновременное применение с клофазимином может повысить концентрацию препаратов, являющихся субстратами CYP3A4/5, что может повысить риск токсичности этих препаратов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении клофазимина и субстратов CYP3A.

Взаимодействие с препаратами, удлиняющими интервал QT

Сообщалось об удлинении интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, получавших клофазимин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как бедаквилин. Необходим контроль ЭКГ при применении клофазимина с другими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT.

Кишечная непроходимость и другие нежелательные реакции со стороны желудочно- кишечного тракта

Клофазимин может накапливаться в различных органах в виде кристаллов, включая мезентериальные лимфатические узлы и гистиоциты на собственной пластинке слизистой оболочки кишечника, селезёнки и печени. Отложение на слизистой оболочке кишечника может привести к кишечной непроходимости, которая может потребовать диагностической лапаротомии.

Сообщалось об инфаркте селезёнки, желудочно-кишечном кровотечении и летальном исходе. Если пациент жалуется на боль в животе, тошноту, рвоту или диарею, необходимо провести соответствующее медицинское обследование и уменьшить суточную дозу клофазимина, увеличить интервал между приёмами или отменить препарат. Дозы клофазимина более 100 мг в день следует назначать в течение как можно более короткого периода времени (менее 3 месяцев) и только под тщательным медицинским наблюдением.

Удлинение интервала QT

Сообщалось о случаях пируэтной тахикардии с удлинением интервала QT у пациентов, получавших лекарственные препараты, содержащие более 100 мг дневной дозы клофазимина, или в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. В случае удлинения интервала QT и случаев пируэтной тахикардии пациент должен оставаться под медицинским наблюдением. У всех этих пациентов необходим контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и нарушений сердечного ритма.

Сообщалось также об удлинении интервала QT у пациентов, одновременно получавших клофазимин и бедаквилин в рекомендуемых дозах. Необходим контроль ЭКГ у пациентов, одновременно принимающих клофазимин и бедаквилин, и прекращение приема клофазимина, если отмечается клинически значимая желудочковая аритмия или если интервал QTc составляет 500 мс или больше. В случае возникновения обморока, необходимо сделать ЭКГ для выявления удлинения интервала QT.

Изменение цвета кожи и биологических жидкостей и другие кожные реакции

Сообщалось, что изменение цвета кожи в результате терапии клофазимином приводит к депрессии и суициду.

Клофазимин вызывает изменение цвета кожи от оранжево-розового до коричневато-чёрного, а также изменение цвета конъюнктивы, слез, пота, мокроты, мочи и кала у 75–100 % пациентов. Пациентам следует сообщить, что изменение цвета кожи, хотя и обратимое, может исчезнуть через несколько месяцев или лет после окончания терапии препаратом. Необходимо следите за депрессией или суицидальными мыслями во время терапии клофазимином.

Другие кожные реакции, связанные с терапией клофазимина, включают ихтиоз, сухость кожи и зуд.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Тест на беременность

Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти тест на беременность до начала лечения клофазимином.

Контрацепция

Исследования на животных показали, что клофазимин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Женщинам репродуктивного потенциала следует использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1 % вероятности наступления беременности) при применении клофазимина во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения клофазимином.

Мужчинам, принимающим клофазимин, следует использовать презервативы во время полового акта во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения.

Специальных исследований по изучению влияния клофазимина на способность управлять транспортом и работать с механизмами не проводилось. При применении клофазимина сообщалось о головокружении, снижении остроты зрения, тошноте, усталости и головной боли. Пациентам, испытывающим такие нежелательные реакции, не рекомендовано управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

• АТХ

  J04BA01

• Фармакологическая группа

  Прочие противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства

• Коды МКБ 10

  A30 Лепра [болезнь Гансена]

  A30.9 Лепра неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)