Лорамил
LoramylРегистрационный номер
Торговое наименование
Лорамил
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
На 1 таблетку:
Действующее вещество: хлорамбуцил 2,0 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 65,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 29,00 мг, коповидон — 2,7 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,30 мг, кислота стеариновая — 1,00 мг.
Плёночная оболочка: гипромеллоза Е15 — 1,80 мг, титана диоксид — 0,21 мг, макрогол 400 — 0,24 мг, краситель железа оксид жёлтый — 0,60 мг, краситель железа оксид красный — 0,16 мг.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент.
Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путём накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Вах).
Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом — ипритом фенилуксусной кислоты.
Механизм развития устойчивости
Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК.
Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 и АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).
Фармакокинетика
Всасывание
Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15–30 минут после приёма пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приёма 10–200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100 %.
Максимальные плазменные концентрации (492 ± 160 нг/мл) достигаются через 0,25–2 ч после приёма.
Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приёма препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2–4 кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.
Всасывание хлорамбуцила снижается при приёме его после еды. Приём пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Сmах более чем на 100 %, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50 % и уменьшает среднюю AUC(0–∞) примерно на 27 %.
Распределение
Объём распределения хлорамбуцила составляет около 0,14–0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (МФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью.
Хлорамбуцил и МФК in vivo разрушаются с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.
После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Сmах), составила 306 ± 73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.
Выведение
Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3–1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1 % введённой дозы каждого из веществ, а остальная часто дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.
Показания
- Лимфомогранулёматоз (болезнь Ходжкина)
- злокачественные лимфомы (в том числе лимфосаркома)
- хронический лимфолейкоз
- макроглобулинемии Вальденстрема
Противопоказания
- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 3-х лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
Угнетение функции костного мозга (выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия); ветряная оспа (в настоящее врем или недавно перенесённая), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), тяжёлые заболевания печении почек.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Способ применения и дозы
Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата.
Лорамил является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов. Препарат Лорамил следует принимать внутрь, ежедневно на голодный желудок (за час до еды или через 3 часа после еды).
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
Взрослые
В виде монотерапии для паллиативного лечения распространённой формы заболевания препарат Лорамил применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4–8 недель.
Лорамил обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.
Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии.
Дети
Лорамил может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.
Неходжкинские лимфомы
Взрослые
В виде монотерапии Лорамил обычно применяют первоначально в дозе 0,1–0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4–8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.
Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.
У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.
Дети
Лорамил может применяться дли лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.
Хронический лимфолейкоз
Взрослые
Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того, как у пациента появились симптомы заболевания, или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определённых по картине периферической крови. Начальная доза препарата Лорамил составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки.
У некоторых пациентов, обычно после примерно двух лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, размеры селезёнки и лимфатических узлов нормализуются, и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20 %.
Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном, и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приёмом хлорамбуцила не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Взрослые
Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании.
Начальная доза составляет 6–12 мг/сутки ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2–8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного срока.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжёлых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лорамил. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста
Никаких целевых исследований относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее, рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то, что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарату пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.
Побочное действие
Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100) редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
| Система организма | Нежелательные побочные реакции | |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) | Часто | Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга1 |
| Часто | Анемия | |
| Очень редко | Необратимая недостаточность костного мозга | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Редко | Реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и ангионевротический отёк после первого или последующих приёмов (см. «Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки») |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Судороги у детей с нефротическим синдромом |
| Редко | Парциальные и/или генерализированные судороги2 у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс- терапии хлорамбуцилом | |
| Очень редко | Двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подёргивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая нейропатия | |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | Очень редко | Интерстициальный фиброз легких3, интерстициальная пневмония |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Часто | Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвенный стоматит |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (гепатобилиарной системы) | Редко | Гепатотоксичность, желтуха |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Нечасто | Сыпь |
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз4 (см. «Нарушения со стороны иммунной системы») | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень редко | Асептический цистит |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Неизвестна | Аменорея, азооспермия |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | Редко | Лихорадка |
1 Несмотря на то, что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменён.
2 Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениями.
3 Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза лёгких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз лёгких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.
4 Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьёзных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Передозировка
Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.
Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или её компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется приём препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. раздел «Особые указания»).
Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.
Особые указания
Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуется.
Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.
Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила
При использовании препарата Лорамил следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. При неповреждённой наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лорамил с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено.
Наблюдение
Поскольку Лорамил может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчётом форменных элементов периферической крови.
При применении в терапевтических дозах Лорамил угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.
Нет необходимости прекращать приём препарата Лорамил при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приёма последней дозы.
Лорамил не следует назначать пациентам недавно подвергшимся лучевой терапии или получавшим лечение цитостатическими препаратами.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лорамил не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лорамил, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лорамил, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.
Мутагенность и канцерогенность
Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромасомные повреждения у человека.
Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодисплатический синдром), особенно после длительного лечения (см. раздел «Побочное действие»).
При сравнении больных раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитотоксические препараты, было показано, что применение алкилирующих цитотоксических препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза.
Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы.
При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.
Пациентам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Нет данных о влиянии препарата Лорамил на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 2 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата
По 10 таблеток, покрытых плёночной оболочкой в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 25, 50, 75 или 100 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата
По 3 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре от 2 до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Фармасинтез-Норд, АО, Российская Федерация
Производитель
Российская Федерация
АО «Фармасинтез-Норд»
194356, г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н.
Тел.: +7 (812) 240-45-15
Адрес электронной почты: info-psn@pharmasyntez.com
Владелец регистрационного удостоверения / Организация, принимающая претензии потребителей:
Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация
АО «Фармасинтез-Норд»
194356, г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н.
Тел.: 8-800-100-1550
Адрес электронной почты: info-psn@pharmasyntez.com
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Лорамил: