Митотан

таблетки

На одну таблетку:

Действующие вещества:

Митотан 500,0 мг

Вспомогательные вещества:

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской.

Симптоматическое лечение прогрессирующей (неоперабельной, метастатической или рецидивирующей) формы рака коры надпочечников.

Влияние митотана на гормононепродуцирующий рак коры надпочечников не установлено.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу, входящему в состав таблеток;
• беременность;
• детский возраст до 3 лет;
• период грудного вскармливания;
• тяжёлая почечная и/или печёночная недостаточность
• одновременный приём спиронолактона.

• Ожирение;
• гипофункция коры надпочечников;
• почечная и/или печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести;
• беременность.
• одновременное применение с противосудорожными средствами, рифабутином, рифампицином, гризеофульвином, зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum), сунитинибом, мидазоламом.

Имеющиеся ограниченные данные по применению митотана во время беременности указывают на возможность возникновения аномалий надпочечников плода. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Применение препарата Митотан в период беременности противопоказано.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также непосредственно после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме. Необходимо принимать во внимание медленное выведение митотана из организма после прекращения его приёма.

Из-за липофильной природы митотана существует высокая вероятность его выделения с грудным молоком лактирующих женщин. Грудное вскармливание противопоказано при приёме митотана, а также после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме.

Лечение должно назначаться и проводиться под контролем специалиста с надлежащим опытом.

Режим дозирования

Начальная доза митотана у взрослых составляет 2–3 г в сутки, при нормальной переносимости дозу постепенно увеличивают (например, с интервалом в 2 недели), пока концентрация митотана в плазме не будет находиться в терапевтическом диапазоне — 14–20 мг/л.

При необходимости установления срочного контроля синдрома Кушинга может потребоваться использование более высокой начальной суточной дозы — 4–6 г в сутки и более быстрый темп её увеличения (например, каждую неделю). Начальная доза выше 6 г в сутки обычно не рекомендуется.

Коррекция дозы, контроль и прекращение приёма

Коррекция дозы необходима для достижения и удержания концентрации митотана в терапевтическом диапазоне 14–20 мг/л, что обеспечивает наиболее оптимальное действие митотана с сохранением приемлемого уровня безопасности.

Необходимо контролировать уровень митотана в плазме крови как для подбора дозы митотана, так и для недопущения его подъёма до токсического уровня.

Доза должна подбираться индивидуально на основании контроля содержания митотана в плазме и клинической переносимости. Терапевтическая концентрация митотана в плазме крови (14–20 мг/л) обычно достигается через 3–5 месяцев.

Неврологическая токсичность обычно проявляется при концентрациях свыше 20 мг/л, при таких концентрациях могут развиваться и другие серьёзные нежелательные эффекты, с другой стороны столь высокие концентрации обычно не сопровождаются более высокой эффективностью.

Содержание митотана в плазме должно оцениваться после каждой коррекции дозы и с регулярными интервалами (например, каждые 2 недели), пока не будет найдена оптимальная поддерживающая доза. Контроль должен проводиться чаще (например, каждую неделю), если используются более высокая начальная доза. Необходимо учитывать, что коррекция дозы не сопровождается немедленным изменением концентрации митотана в плазме. Из-за способности митотана к интенсивной кумуляции в тканях (прежде всего в жировой) необходим регулярный контроль его концентрации в плазме (например, раз в месяц) даже после завершения подбора поддерживающей дозы.

При возникновении серьёзных нежелательных реакций, например, нейротоксичности, лечение митотаном может быть на некоторое время прервано.

Регулярный контроль (например, каждые 2 месяца) уровня митотана в плазме также необходим после временной приостановки лечения. Лечение может быть возобновлено, если концентрация митотана в плазме вернется в терапевтический диапазон. Благодаря пролонгированному периоду полувыведения высокая концентрация в сыворотке может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.

При умеренной токсичности дозу следует снизить до максимальной переносимой дозы. Лечение митотаном продолжают до тех пор, пока наблюдается улучшение клинических показателей. Если никакого улучшения клинических показателей не наблюдается после 3 месяцев приёма оптимальной дозы, лечение следует полностью прекратить.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен. Возможно применение препарата у детей в дозировках, эквивалентным взрослым (после их пересчёта на площадь поверхности тела).

Лечение детей и подростков должно начинаться с дозы 1,5–3,5 г/м²/сут с постепенным увеличением дозы до 4 г/м²/ сут. Содержание митотана в плазме должно контролироваться так же, как и у взрослых пациентов, особую осторожность следует проявлять по достижению концентрации в плазме крови 10 мг/л, поскольку в дальнейшем возможен быстрый рост его уровня в плазме крови.

Доза может быть снижена через 2 или 3 месяца в зависимости от плазменной концентрации митотана или в случае развития выраженной токсичности.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Из-за отсутствия достаточного опыта применения митотана у больных с печёночной недостаточностью, его применение не рекомендовано (митотан в основном метаболизируется в печени и его концентрация в плазме крови будет повышаться при нарушении функции печени).

Применение митотана у больных с тяжёлой формой печёночной недостаточности не рекомендуется.

У пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности следует регулярно проводить мониторинг функций печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Из-за отсутствия достаточного опыта применения митотана у больных с почечной недостаточностью, его применение у больных с тяжёлой формой почечной недостаточности не рекомендуется.

У пациентов с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности следует регулярно проводить мониторинг содержания митотана в плазме крови.

Пациенты старше 65 лет

Из-за отсутствия достаточного опыта применения митотана у пожилых пациентов не существует конкретных рекомендаций по дозированию препарата у данной категории пациентов. Следует проявлять осторожность при приёме митотана и регулярно проверять концентрацию вещества в плазме крови.

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой их развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Описание отдельных нежелательных реакций

Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства (от 10 % до 100 % пациентов). Эти нарушения обратимы при снижении дозы. Некоторые из этих реакций (анорексия) могут являться начальным проявлением нарушений со стороны центральной нервной системы.

Нежелательные реакции со стороны нервной системы возникают примерно у 40 % пациентов. Известны и другие нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы, например, расстройства памяти, агрессивность, центральный вестибулярный синдром, расстройство артикуляции и синдром Паркинсона.

Представляется, что серьёзные нежелательные реакции связаны с кумулятивным действием митотана (приём высоких доз в течение длительного периода времени) и чаще всего возникают, когда концентрация митотана в плазме превышает 20 мг/л.

Нежелательные реакции со стороны нервной системы являются обратимыми и обычно исчезают после прекращения приёма митотана и снижения его концентрации в плазме.

Кожная сыпь, отмечаемая у 5–25 % пациентов, не связана с величиной принятой дозы. Лейкопения отмечается у 8–12 % пациентов.

Удлинение времени кровотечения возникает часто (90 %): несмотря на то, что точный механизм такой реакции неизвестен и его связь с митотаном или первопричинным заболеванием неясна, это следует учитывать при рассмотрении необходимости проведения хирургических вмешательств у больных, получающих терапию митотаном.

Активность «печёночных» трансаминаз (ГГТ, аминотрансфераза, щелочная фосфатаза) обычно увеличивается. Аутоиммунный гепатит отмечается у 7 % пациентов. При снижении дозы митотана активность «печёночных» трансаминаз нормализуется. Отмечен случай развития холестатического гепатита.

Женщины в пременопаузе

Описаны случаи развития доброкачественных макроцист яичников (с такими симптомами, как боль в малом тазу, кровотечение).

Дети

При приёме митотана может наблюдаться замедление нейропсихического развития. В таких случаях следует провести исследование щитовидной железы, чтобы исключить возможность развития гипотиреоза, связанное с приёмом митотана. Может также наблюдаться задержка роста. В одном случае у ребёнка отмечалась энцефалопатия через 5 месяцев после начала лечения; этот случай был связан с увеличением уровня митотана в плазме до 34,5 мг/л. Через 6 месяцев после отмены на фоне вывода митотана из организма пациент клинически выздоровел.

Информирование о подозреваемых нежелательных реакциях

Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через государственную систему организации отчётности. Это позволит постоянно контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства.

Передозировка митотана может привести к нарушениям со стороны центральной нервной системы, в особенности, если уровень митотана в плазме крови превышает 20 мг/л.

Специфических антидотов, показанных при передозировке митотана, не существует. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом, учитывая продолжительный период иолувыведения и липофильную природу митотана, могут потребоваться недели для возврата к норме.

Другие реакции следует лечить симптоматически.

Из-за высокой липофильной митотана возможность его вывода с помощью диализа маловероятна.

Рекомендуется увеличить периодичность контроля уровня митотана в плазме (например, проводить мониторинг каждые 2 недели) у пациентов с повышенным риском развития передозировки (например, у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью, у пациентов, страдающих ожирением, или пациентов, недавно сбросивших вес).

Спиронолактон: Митотан противопоказано принимать одновременно со спиронолактоном, поскольку он может блокировать действие митотана.

Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты: Отмечалось, что митотан ускоряет метаболизм варфарина благодаря индукции микросомальных ферментов печени, что приводит к увеличению требуемой дозы варфарина. Таким образом, следует внимательно следить за пациентами для изменения необходимой дозы антикоагулянтов при приёме митотана пациентами, одновременно принимающими кумариноподобные антикоагулянты.

Вещества, метаболизируемые под действием цитохромов P450: Показано, что митотан оказывает индуцирующее воздействие на ферменты системы цитохрома P450(3A4), в связи с чем концентрация в плазме веществ, метаболизируемых под действием цитохрома P450, может изменяться.

В отсутствие информации о специфических изоферментах P450 следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этой ферментной системы, в том числе противосудорожных средств, рифабутина, рифампицина, гризеофульвина и зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), сунитиниба и мидазолама.

Лекарственные препараты, воздействующие на центральную нервную систему: Митотан в высоких концентрациях может оказывать нежелательное воздействие на центральную нервную систему. Несмотря на отсутствие информации о возможности специфического фармакодииамического взаимодействия с препаратами, действующими на центральную нервную систему, необходимо помнить о потенциальной возможности подобного взаимодействия при одновременном назначении митотана с лекарственными препаратами, угнетающими центральную нервную систему.

Пища, богатая жирами усиливает всасывание митотана.

Гормонсвязывающие белки: Доказано, что митотан увеличивает уровень гормонсвязывающих белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, и глобулина, связывающего глюкокортикостероиды), что необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов анализа гормонов. Кроме того, это может привести к гинекомастии.

До начала лечения крупные метастазы необходимо удалить хирургическим путём как можно раньше до начала приёма митотана, чтобы минимизировать риск развития некроза опухоли и кровотечений (из-за быстрого цитотоксического эффекта митотана).

Накопление митотана в тканях: Жировая ткань, служащая своеобразным депо- резервуаром для митотана, способствует удлинению периода полувыведения и накоплению митотана. В связи с этим даже на фоне приёма неизменной дозы препарата его концентрация может расти. Настоятельно рекомендуется соблюдать осторожность и внимательно следить за уровнем митотана в плазме у пациентов с лишним весом.

Риск развития недостаточности коры надпочечников: У всех пациентов с гормононепродуцирующей опухолью и 75 % пациентов с гормонопродуцирующей опухолью развиваются признаки недостаточности коры надпочечников. Таким пациентам может потребоваться заместительная стероидная терапия. Поскольку митотан повышает уровень стероид-связывающих белков в плазме, необходимо измерять уровень свободного кортизола и коргикотропина для оптимального подбора режима стероидного замещения.

Шок, серьёзная травма или развитие сопутствующих инфекций: Приём митотана следует немедленно прекратить после возникновения шоковых состояний, тяжёлой травмы или инфицирования, поскольку его первичное действие заключается в подавлении функции коры надпочечников. Более того, возможно появление необходимости назначения экзогенных стероидов, поскольку надпочечники с угнетенной функцией не смогут немедленно начать выработку стероидов. Из-за увеличенного риска развития острой адренокортикальной недостаточности пациентам следует немедленно связаться со своим врачом в случае травмы, развития различных инфекций или возникновения других сопутствующих заболеваний. Пациенты должны носить с собой "Карту пациента, принимающего митотан", в которой должно быть указано, что они предрасположены к развитию недостаточности надпочечников и могут потребоваться соответствующие меры предосторожности.

Контроль концентрации в плазме: Необходимо контролировать содержание митотана в плазме для оценки необходимости коррекции его режима дозирования, в особенности при необходимости назначения высокой начальной дозы. Коррекция дозы может быть необходима для достижения заданного терапевтического уровня в диапазоне 14-20 мг/л и предотвращения развития специфических нежелательных реакций.

Печёночная или почечная недостаточность: Недостаточно данных для безопасного использования митотана у пациентов с тяжёлой печёночной или почечной недостаточностью. Пациентам с печёночной или почечной недостаточностью слабой или средней степени рекомендуется соблюдать осторожность и более тщательно контролировать уровень митотана в плазме.

У пациентов, принимающих митотан, наблюдалась гепатотоксичность. Отмечались случаи повреждения печени (проявления печёночно-клеточного, холестатического и смешанного гепатита), а также аутоиммунный гепатит. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени (активность «печёночных» трансаминаз, уровень билирубина), особенно в течение первых месяцев лечения или в случае необходимости увеличения дозы.

Нарушения со стороны центральной нервной системы: Продолжительный непрерывный приём высоких доз митотана может привести к обратимым повреждениям мозга. Необходимо с регулярными интервалами проводить мониторинг поведенческой и неврологической симптоматики, особенно если уровень митотана в плазме превышает 20 мг/л.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: Приём митотана может влиять на все клетки крови. Часто отмечаются случаи лейкопении (включая нейтропению), анемии и тромбоцитопении. При приёме митотана необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Свертываемость крови: Увеличенное время кровотечения отмечалось у пациентов, принимающих митотан. Этот факт необходимо учитывать при рассмотрении необходимости проведения хирургического вмешательства.

Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты: При приёме митотана пациентами на фоне приёма кумариноподобных антикоагулянтов необходимо тщательно следить за состоянием свёртываемости крови для своевременного выявления признаков чрезмерной гипокоагуляции и соответствующего изменения режима дозирования антикоагулянтов.

Вещества, метаболизируемые под действием цитохромов P450, в особенности цитохромов 3A4: Митотан является стимулятором ферментов печени и должен использоваться с осторожностью при сочетанном применении с лекарственными препаратами, влияющими на активность ферментов печени.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время приёма митотана.

Женщины в пременопаузе: Развитие макроцист яичников часто наблюдается в данной группе. В отдельных случаях сообщалось об осложнениях (перекрут и геморрагический разрыв цисты). Наблюдалось улучшение после прекращения приёма митотана. Женщинам необходимо срочно обратиться к врачу при появлении гинекологических симптомов, например, кровотечения и/или болей в малом тазу.

Дети: У детей и подростков может наблюдаться нервно-психическая заторможенность при приёме митотана. В таких случаях необходимо оценить функцию щитовидной железы, чтобы выявить возможное повреждение щитовидной железы, связанное с приёмом митотана.

Митотан оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Амбулаторных пациентов следует предостеречь от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Таблетки, 500 мг.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после окончания срока, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство

• АТХ

  L01XX23

• Действующее вещество

  Митотан