Скайризи

ЛП-006460

Скайризи

Рисанкизумаб

раствор для подкожного введения

В 1 шприце 0,83 мл содержится:

действующее вещество: рисанкизумаб — 75,0 мг;

вспомогательные вещества: сорбитол, натрия сукцинат гексагидрат, янтарная кислота, полисорбат 20, вода для инъекций.

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Допускается наличие небольших полупрозрачных аморфных белковых включений.

Иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина

L04AC18

Механизм действия

Рисанкизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G1 (IgGl), которое селективно и с высокой аффинностью связывается с субъединицей p19 цитокина интерлейкина-23 (ИЛ-23) человека и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-23. ИЛ-23 — это естественный цитокин, участвующий в воспалительном и иммунном ответе. ИЛ-23 способствует образованию, поддержанию числа и активации Th17-лимфоцитов, которые вырабатывают ИЛ-17-А, ИЛ-17Р и ИЛ-22, а также другие провоспалительные цитокины и играют важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в частности, псориаза. У пациентов с бляшечным псориазом уровень ИЛ-23 повышен в поражённой заболеванием коже. Предотвращая связывание ИЛ-23 с его рецептором, рисанкизумаб ингибирует сигнальный путь и высвобождение провоспалительных цитокинов.

Рисанкизумаб не связывается с человеческим ИЛ-12, который имеет общую с ИЛ-23 субъединицу p40.

Фармакодинамика

Согласно данным исследования, однократное введение рисанкизумаба пациентам с псориазом приводит к снижению в коже экспрессии генов, связанных с иммунной осью ИЛ-23/ИЛ-17. В псориатических поражениях также наблюдалось уменьшение толщины эпидермиса, воспалительной инфильтрации и экспрессии маркеров псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание

Рисанкизумаб характеризуется линейной фармакокинетикой с дозозависимым повышением экспозиции в диапазоне доз от 18 до 300 мг и от 0,25 до 1 мг/кг при подкожном введении, а также от 200 до 1200 мг и от 0,01 до 5 мг/кг при внутривенном введении.

После подкожного введения рисанкизумаба максимальная концентрация в плазме была достигнута через 3–14 дней, предполагаемая абсолютная биодоступность составила 89 %.

Подсчитано, что средняя максимальная концентрация в состоянии равновесия и остаточная концентрация препарата в плазме крови составляют 12 и 2 пг/мл соответственно при следующем режиме введения пациентам с псориазом: 150 мг на неделе 0, 4 и каждые 12 недель после этого.

Распределение

У типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет 11,2 л, что указывает на то, что распределение рисанкизумаба в основном ограничивается сосудистым и интерстициальным пространством.

Метаболизм

Терапевтические моноклональные антитела IgG обычно разлагаются на мелкие пептиды и аминокислоты в результате катаболизма подобно эндогенным IgG. Рисанкизумаб не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Выведение

Для типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг, системный клиренс (CL) рисанкизумаба составляет 0,31 л/день, а терминальный период полувыведения — 28 дней.

Не предполагается, что рисанкизумаб подвергается клубочковой фильтрации или выделяется с мочой в виде интактной молекулы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось у пациентов с бляшечным псориазом для оценки влияния многократного введения рисанкизумаба на фармакокинетику маркерных субстратов, чувствительных к цитохрому P450 (CYP).

Экспозиция кофеина (субстрат CYP1A2), варфарина (субстрат CYP2C9), омепразола (субстрат CYP2C19), метопролола (субстрат CYP2D6) и мидазолама (субстрат CYP3A) при введении рисанкизумаба было сопоставимо с их экспозицией до введения рисанкизумаба.

Это указывает на отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий с помощью данных ферментов.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что на экспозицию рисанкизумаба не влияли сопутствующие препараты (метформин, аторвастатин, лизиноприл, амлодипин, ибупрофен, ацетилсалицилат и левотироксин), которые использовали некоторые пациенты с бляшечным псориазом во время клинических исследований (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика рисанкизумаба у детей не изучалась.

Пожилые пациенты

Из 2234 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию препаратом Скайризи, 243 пациента были старше 65 лет, а 24 пациента — старше 75 лет. В целом не было выявлено различий в безопасности и эффективности терапии препаратом Скайризи между пациентами более старшего и более молодого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Специальные исследования для определения влияния почечной или печёночной недостаточности на фармакокинетику рисанкизумаба не проводились. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, уровни креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина или маркеры функции печени (АЛТ/АСТ/билирубин) не оказывали значимого влияния на клиренс рисанкизумаба у пациентов с псориазом.

Поскольку рисанкизумаб является моноклональным антителом IgGl, в основном он выводится при внутриклеточном катаболизме. Ожидается, что рисанкизумаб не подвергается метаболизму с помощью ферментов цитохрома Р450 или элиминации почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

Клиренс рисанкизумаба и объём его распределения увеличиваются с зависимости от увеличения массы тела. Однако клинически значимые изменения параметров эффективности и безопасности рисанкизумаба при увеличении массы тела не наблюдались, поэтому коррекция дозы на основании массы тела не требуется.

Пол, раса

Пол, раса не оказывали клинически значимого влияния на клиренс рисанкизумаба у взрослых пациентов с бляшечным псориазом. Согласно данным клинического исследования по изучению фармакокинетики, у пациентов из Китая и Японии, не наблюдались клинически значимые различия концентраций рисанкизумаба в плазме крови по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Краткая информация о клинических исследованиях

Эффективность и безопасность препарата Скайризи изучалась у 2109 пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым псориазом (статичная общая оценка врачом sPGA ≥ 3 и индекс тяжести и площади поражения PASI ≥ 12) в 4-х многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых исследованиях (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE, and IMMVENT).

У 9,8 % пациентов отмечался сопутствующий псориатический артрит в анамнезе, 42,1 % — до включения в исследование получали лечение другим биологическим препаратом. В исследованиях ULTIMMA-1 и ULTIMMA-2 по всем первичным и вторичным конечным точкам [статичная общая оценка врачом «чисто» или «почти чисто» (sPGA 0/1), статичная общая оценка врачом «чисто» (sPGA 0), PASI 75, PASI 90 и PASI 100] отмечалось статистически достоверное преимущество препарата Скайризи по сравнению с плацебо и устекинумабом на неделях 16 и 52. Улучшение на фоне лечения препаратом Скайризи также наблюдалось со стороны псориаза волосистой части головы, ногтей, ладоней и стоп.

Среди пациентов, достигших sPGA 0/1 на неделе 28 в исследовании IMMHANCE, 87,4 % поддерживали ответ к неделе 52 при непрерывной терапии препаратом Скайризи по сравнению с 61,3 %, кто получил последнюю дозу препарата на неделе 16 (ре-рандомизация на неделе 28).

В исследовании IMMVENT по конечным точкам sPGA 0/1, PASI 75, PASI 90 и PASI 100 отмечалось статистически достоверное преимущество препарата Скайризи по сравнению с адалимумабом на неделе 16. У пациентов с недостаточным ответом на адалимумаб на неделе 16 (PASI 50 — < PASI 90) переключение на лечение препаратом Скайризи позволило достигнуть достоверно лучших результатов по параметрам sPGA 0, sPGA 0/1, PASI 90 и PASI 100 на неделе 44 по сравнению с продолжением терапии адалимумабом.

• Препарат Скайризи показан для лечения бляшечного псориаза среднетяжёлой и тяжёлой степени у взрослых пациентов.
• Препарат Скайризи показан в качестве монотерапии или в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов.

• Тяжёлые реакции гиперчувствительности к рисанкизумабу или к другим вспомогательным веществам препарата;
• Активная форма туберкулёза;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

• Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Скайризи^® у пациентов с хроническими инфекциями или с наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.
• Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне терапии препаратом Скайризи^®. Отсутствуют данные об иммунном ответе на живые или инактивированные вакцины.

Беременность

Данные о применении препарата Скайризи^® у беременных женщин ограничены.

Полученных данных недостаточно для информирования о рисках, связанных с применением данного лекарственного препарата.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

Проводилось расширенное исследование токсического воздействия на пре- и постнатальное развитие на яванских макаках. Каждую неделю с 20-го дня беременности до момента родоразрешения яванским макакам вводили подкожные инъекции рисанкизумаба в дозах 5 или 50 мг/кг. Дальнейшее наблюдение за самками и детёнышами продолжалось в течение 6 месяцев (180 дней) после родоразрешения. Указанные дозы приводили к экспозиции, приблизительно в 70 раз превышающей клиническое воздействие при максимально рекомендуемой для человека дозе (МРДЧ). Не наблюдалось связанных с применением препарата случаев смерти и/или пороков развития плода/новорождённого. Влияние на рост и развитие новорождённого отсутствовало, оценка которого включала внешние, висцеральные, скелетные и нейроповеденческие параметры и конечные точки токсического воздействия на иммунную систему. У детёнышей отмечалось дозозависимое повышение средней концентрации препарата в сыворотке крови, которая составляла около 20–90 % от средней концентрации в организме самки. После родоразрешения у большинства взрослых самок яванских макак и всех детёнышей в группах применения рисанкизумаба отмечалась определяемая концентрация рисанкизумаба в сыворотке крови в течение периода до 91 дня.

Через 180 дней после родоразрешения концентрация рисанкизумаба в сыворотке крови была ниже определяемого уровня.

Период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении рисанкизумаба в грудное молоко, о воздействии препарата на ребёнка в период грудного вскармливания или на выработку молока. Учитывая то, что человеческий IgG выделяется в грудное молоко, опубликованные данные свидетельствуют о том, что антитела в грудном молоке не попадают в кровоток ребёнка в значимых количествах.

Для подкожного введения.

Пациенты могут самостоятельно вводить препарат Скайризи после соответствующего обучения технике подкожных инъекций.

Пациентов следует проинформировать о том, что необходимо ввести 2 предварительно заполненных шприца для достижения дозы 150 мг и ознакомиться с инструкцией по применению перед введением препарата. Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для одноразового использования.

Инъекция каждой дозы должна производиться в разные анатомические участки (в область бёдер или живота). Следует избегать чувствительных, повреждённых, эритематозных и уплотнённых участков, а также участков, поражённых псориазом. Введение препарата Скайризи в верхнюю часть наружной поверхности плеча должно выполняться только лицом, осуществляющим уход за пациентом, или медицинским работником.

Перед проведением инъекции необходимо достать упаковку препарата Скайризи из холодильника и довести её до комнатной температуры в течение 15–30 минут, избегая прямых солнечных лучей, не вынимая шприцы из коробки.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза препарата Скайризи — 150 мг (в виде двух подкожных инъекций по 75 мг единовременно) на неделе 0, неделе 4 и далее каждые 12 недель.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата Скайризи необходимо ввести дозу как можно скорее.

Затем следует возобновить введение доз согласно установленному графику.

Особые группы пациентов

Дети

Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата Скайризи у детей в возрасте до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Не было проведено специальных исследований для определения влияния почечной или печёночной недостаточности на фармакокинетику препарата Скайризи. Данные состояния, как правило, не должны оказывать существенного влияния на фармакокинетику моноклональных антител. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Скайризи в однодозовом шприце

Перед проведением инъекции препаратом Скайризи необходимо обязательно ознакомиться с указанной ниже информацией.

• Прежде чем проводить инъекцию, необходимо пройти обучение по введению препарата Скайризи. Для этого необходимо обратиться к лечащему врачу.
• Рекомендуется отмечать в своём календаре, когда Вам нужно вводить препарат Скайризи.
• До момента использования препарат Скайризи необходимо хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте.

• Нельзя использовать препарат в случае:

  ⁃ если раствор мутный и содержит крупные хлопья или частицы (раствор должен быть прозрачным или слегка желтоватым и может содержать небольшие полупрозрачные частицы);

  ⁃ истечения срока годности;

  ⁃ если препарат был заморожен (даже если впоследствии он был разморожен);

  ⁃ падения или повреждения шприца;

  ⁃ если защитная плёнка блистера, где находятся шприцы, повреждена или отсутствует.

• Не снимайте колпачок иглы до непосредственного введения инъекции.
• Перед проведением инъекции необходимо достать упаковку препарата Скайризи из холодильника и довести ее до комнатной температуры, для этого необходимо оставить шприц при комнатной температуре в течение 15–30 минут, избегая прямых солнечных лучей. Не вынимайте шприцы из картонной пачки до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию. Не нагревайте препарат Скайризи любым другим способом, например, в микроволновой печи или в горячей воде.
• Следуйте инструкциям, изложенным ниже, каждый раз, когда используете препарат Скайризи.

ШАГ 1

Поместите следующие предметы на чистую плоскую поверхность:

• 2 одноразовых шприца и 2 спиртовые салфетки;
• 2 ватных тампона или 2 марлевые салфетки;
• специальный контейнер для утилизации.

Вымойте и вытрите руки.

Начните с одного шприца для первой инъекции.

Для введения полной дозы требуется 2 инъекции, выполненные поочередно.

ШАГ 2

Выберите место для инъекции:

• передняя часть левого бедра;
• передняя часть правого бедра;
• нижняя часть живота, за исключением области вокруг пупка диаметром 5 см.

При выполнении второй инъекции следует отступать не менее чем на 3 см от области предыдущей инъекции.

НЕ вводите препарат в то же место.

Перед каждой инъекцией необходимо протирать место инъекции спиртовой салфеткой круговыми движениями.

• НЕ вводите препарат через одежду.
• НЕ вводите препарат в воспалённую, повреждённую кожу, в места с покраснениями и уплотнениями, а также в шрамы или растяжки.
• НЕ вводите препарат в места, поражённые псориазом.

ШАГ 3

Держите шприц с закрытой иглой вниз, как показано на рисунке.

Осмотрите раствор в шприце.

• Наличие пузырьков в шприце является нормой.
• Раствор должен быть прозрачным или слегка жёлтым и может содержать мелкие белые или прозрачные частицы.
• НЕ вводите препарат, если раствор мутный и содержит крупные хлопья или частицы.

ШАГ 4

Снятие колпачка иглы:

• Держите шприц в одной руке.
• Другой рукой аккуратно снимите колпачок иглы.
• Возможно на конце иглы появится капля жидкости. Это нормально.
• Выбросьте колпачок иглы.
• НЕ прикасайтесь к игле пальцами и не допускайте соприкосновения кончика иглы с какой-либо поверхностью.

ШАГ 5

Держите корпус шприца одной рукой между большим и указательным пальцем, как карандаш.

Слегка сожмите подготовленное место инъекции другой рукой и крепко удерживайте его.

Быстрым движением полностью введите иглу в кожу под углом примерно 45°.

Удерживайте положение шприца под тем же углом.

ШАГ 6

Медленно нажимайте на поршень пока весь раствор не будет введён.

Извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым производилось введение.

Медленно отведите большой палец от поршня. Игла закроется защитным колпачком.

• Защитный колпачок иглы не активируется, пока не будет введена вся жидкость
• Обратитесь к своему лечащему врачу, если считаете, что не ввели полную дозу

Прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции в течение 10 секунд.

Не растирайте место введения после завершения инъекции. Может возникнуть небольшое кровотечение из места инъекции. Это нормально.

ШАГ 7

Для введения полной дозы требуется 2 инъекции, выполненные поочередно.

• Повторите шаги 2–6 со при введении второй инъекции
• После первой инъекции необходимо сразу сделать инъекцию вторым шприцом

ШАГ 8

Поместите использованные шприцы в специальный контейнер для утилизации.

• Не выбрасывайте использованные шприцы вместе с бытовыми отходами
Ваш врач или медсестра расскажут вам, как вернуть специальный контейнер для полной утилизации.

Опыт клинических исследований

В клинических исследованиях принимало участие 2234 пациентов с бляшечным псориазом, которым вводили препарат Скайризи (2167 пациенто-лет применения). Из всех участников 1208 пациентов с псориазом получали терапию препаратом Скайризи в течение не менее одного года.

Данные плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем были объединены для оценки безопасности применения препарата Скайризи в течение 16 недель. Всего были оценены результаты терапии 1306 пациентов в группе применения препарата Скайризи в дозе 150 мг. Серьезные нежелательные реакции были отмечены у 2,4 % в группе применения препарата Скайризи (9,9 явлений на 100 пациенто-лет) по сравнению с 4,0 % в группе плацебо (17,4 явления на 100 пациенто-лет), 5,0 % в группе применения устекинумаба (18,4 явления на 100 пациенто-лет) и 3,0 % для группы адалимумаба (14,7 явления на 100 пациенто-лет).

В таблице 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные во время проведения клинических исследований с применением препарата Скайризи, которые были классифицированы в соответствии с классами систем органов MedDRA. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до 1/100); редко (≥1/10 000 до 1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Инфекции наблюдались у 22,1 % пациентов, принимавших препарат Скайризи (90,8 случаев на 100 пациенто-лет), по сравнению с 14,7 % в группе плацебо (56,5 случаев на 100 пациенто-лет), 20,9 % в группе устекинумаба (87,0 случаев на 100 пациенто-лет) и 24,3 % в группе адалимумаба (104,2 случаев на 100 пациенто-лет). Большинство нежелательных реакций были несерьёзными, лёгкой или средней степени тяжести и не приводили к прекращению введения препарата Скайризи.

На протяжении всей программы исследований применения препарата при псориазе, учитывая длительное воздействие препарата Скайризи, частота инфекций (75,5 случаев на 100 пациенто-лет) была аналогична наблюдаемой в течение первых 16 недель терапии.

Профиль безопасности препарата Скайризи при длительном применении На 52-й неделе терапии частота развития нежелательных реакций была аналогична профилю безопасности, наблюдаемому в течение первых 16 недель терапии. В течение 52 недель, скорректированная по объёму применения частота развития серьёзных нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составляла 9,4 для пациентов, получавших препарат Скайризи, и 10,9 для пациентов, получавших устекинумаб. У пациентов, получавших терапию препаратом Скайризи в течение наиболее продолжительного периода времени (77 недель), не было выявлено новых нежелательных реакций по сравнению с первыми 16 неделями терапии.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, введение рисанкизумаба может вызвать развитие иммуногенности. Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме того, частота положительного результата на обнаружение антител (включая нейтрализующие антитела) может быть обусловлена влиянием нескольких факторов, таких как методология метода анализа, обработка образцов проб, время сбора проб, сопутствующая лекарственная терапия и сопутствующие заболевания. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к рисанкизумабу с таковой в исследованиях других лекарственных препаратов может вводить в заблуждение.

В рамках клинических исследований применения препарата при псориазе было выявлено, что доля пациентов, получавших терапию в рекомендуемой клинической дозе в течение 52 недель и выработавших к препарату антитела и нейтрализующие антитела составила 24 % (263/1079) и 14 % (150/1079) соответственно.

Присутствие антител к рисанкизумабу, а также нейтрализующих антител не было связано с изменениями клинического ответа или безопасности применения препарата.

В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов нежелательных реакций. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическую терапию.

Препарат Скайризи не подвергается почечной элиминации или метаболизму печёночными ферментами. Не выявлено лекарственного взаимодействия между препаратом Скайризи и ингибиторами/индукторами ферментов, матаболизирующих препарат.

Согласно результатам исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с бляшечным псориазом и результатам популяционного фармакокинетического анализа рисанкизумаб не вызывал лекарственных взаимодействий или не подвергался им (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При одновременном введении рисанкизумаба и субстратов цитохрома P450 коррекция дозы не требуется.

Инфекции

Применение препарата Скайризи может повышать риск развития инфекций.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Скайризи у пациентов с хроническими инфекциями или с наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, предполагающих развитие инфекции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, у которого развивается инфекция или который не отвечает на стандартную терапию. Терапию препаратом Скайризи не следует проводить до тех пор, пока не исчезнут клинические симптомы инфекционного заболевания.

На протяжении клинических исследований III фазы 72-ум пациентам с псориазом и латентной формой туберкулёза одновременно проводилась терапия препаратом Скайризи и была назначена соответствующая профилактическая терапия туберкулёза, при этом, в течение среднего периода наблюдения (61 неделя) ни у одного пациента не развился активный туберкулёз. Пациентам с латентным туберкулёзом следует провести противотуберкулёзную терапию до начала терапии препаратом Скайризи.

Не следует назначать терапию препаратом Скайризи пациентам с активной формой туберкулёза.

Вакцинация

Перед началом терапии препаратом Скайризи необходимо провести соответствующую возрасту вакцинацию согласно действующим рекомендациям по иммунопрофилактике. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения препаратом Скайризи.

Отсутствуют данные об иммунном ответе на живые или инактивированные вакцины.

Препарат Скайризи не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Раствор для подкожного введения 75 мг/0,83 мл.

При температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать.

Хранить в местах, недоступных для детей.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Boehringer Ingelheim Pharma, GmbH & Co.KG, Германия

AbbVie S.r.L., Италия