Тексалок
, лиофилизатРегистрационный номер
Торговое наименование
Тексалок
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав
Каждый флакон содержит:
действующее вещество: оксалиплатин 50,0 мг или 100 мг;
вспомогательное вещество: лактозы моногидрат 450 или 900 мг.
Описание
Белый лиофилизированный порошок или лиофильная масса.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Оксалиплатин — противоопухолевый препарат, относящийся к классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.
Оксалиплатин является единственным энантиомером цис-[оксалато(транс-1-1-1,2-ДАЦГ)- платины].
Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модель колоректального рака человека. Оксалиплатин также проявляет активность in vitro и in vivo на различных устойчивых к цисплатину культурах клеток.
В комбинации с фторурацилом наблюдался синергизм цитотоксического действия in vitro и in vivo.
Биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путём образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что обуславливает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетика отдельных активных производных не определена. Ниже приведены фармакокинетические показатели для ультрафильтрованной платины, представляющей собой смесь всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели в течение 1–5 циклов или в дозе 85 мг/м поверхности тела каждые 2 недели в течение 1-3 циклов.
Обобщённые результаты фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате после нескольких введений оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые две недели или в дозе 130 мг/м поверхности тела каждые три недели
| Доза | Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) мкг/мл | Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC 0-48), мкгхч/мл | AUC, мкгxч/мл | α-период полувыведения (T½) α, ч | β-период полувыве-дения (T½) β, ч | γ-период полувыве-дения (T½) γ, ч | Объём распределе-ния (Vss), л | Клиренс (CL), л/ч |
| 85 мг/м2 | ||||||||
| Средние показатели | 0,814 | 4,190 | 4,68 | 0,43 | 16,80 | 391 | 440 | 17,40 |
| Стандартное отклонение | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 мг/м2 | ||||||||
| Средние показатели | 1,210 | 8,200 | 11,90 | 0,28 | 16,30 | 273 | 582 | 10,10 |
| Стандартное отклонение | 0,100 | 2,400 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19 | 261 | 3,07 |
Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены на 3 цикле (85 мг/м2) или на 5 цикле (130 мг/м2). Средние значения AUC, Vss, CL были определены на 1 цикле. Определение показателей конечной концентрации Cmax, AUC, AUC0-48, Vss and CL выполнено некомпартментным анализом. Определение показателей t1/2α, t1/2β и t1/2γ выполнено компартментным анализом (комбинация циклов 1-3).
Распределение
В конце 2-часового введения оксалиплатина 15 % платины находятся в системном кровотоке, а остальные 85 % быстро распределяются по тканям или выводятся через почки. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг/м поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови (УФП) не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей обычно небольшая.
Метаболизм
Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Не выявлено признаков цитохром P450-опосредованного метаболизма ДАЦГ кольца. В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется, и после окончания 2-часовой инфузии препарата неизменённый оксалиплатин не определяется в УФП. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ соединения платины.
Выведение
Производные платины выводится в основном через почки, преимущественно в течение первых 48 часов после введения препарата. К 5-му дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и < 3 % — в кале.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина было изучено у пациентов с различными степенями почечной недостаточности. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м в контрольной группе пациентам с нормальной функцией почек (CLcr (клиренс креатинина) > 80 мл/мин, n = 12) и пациентам с лёгкой (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, n = 13) и средней (CLcr = от 30 до 49 мл/мин, n = 11) степенями нарушения функции почек, а также в дозе 65 мг/м у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек (CLcr <30 мл/мин, n = 5). Медиана количества циклов терапии составила 9, 4, 6 и 3 соответственно, и данные по фармакокинетике на фоне 1 цикла терапии были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.
Было отмечено увеличение AUC платины, AUC/доза в УФП и снижение общего и почечного CL и Vss с увеличением степени выраженности нарушения функции почек, в особенности в небольшой группе пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек: точечная оценка (90 % ДИ (доверительный интервал)) оцененных средних отношений в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составила: 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) для пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степеней нарушения функции почек, соответственно.
Выведение оксалиплатина значимо коррелировало с клиренсом креатинина. Общий клиренс платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенями почечной недостаточности, соответственно. Общий клиренс платины в УФП был, таким образом, снижен на 26 % в случае лёгкой, на 57 % в случае умеренной и на 79 % в случае тяжёлой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией, соответственно.
Почечный клиренс платины в УФП был снижен у пациентов с почечной недостаточностью на 30 % в случае лёгкой, на 65 % в случае средней и на 84 % в случае тяжёлой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией.
Наблюдалось увеличение t1/2β платины в УФП при нарастании степени нарушения функции почек, в основном в группе тяжёлой степени почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, эти данные представляют интерес для данной группы пациентов, их необходимо учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением функции почек.
Показания
Оксалиплатин в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом показан для:
- адъювантной терапии III стадии (стадия C по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полной резекции первичной опухоли;
- лечения метастатического колоректального рака.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата;
- беременность и период грудного вскармливания;
- миелосупрессия до начала первого курса терапии (число нейтрофилов < 2 × 109/л и/или тромбоцитов < 100 × 109/л);
- периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
- тяжёлая степень нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
При нарушении функции почек средней степени препарат следует применять с осторожностью.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Фертильность
Препарат Тексалок обладает свойством угнетать фертильность.
Беременность
На сегодняшний день нет доступной информации о безопасности применения препарата у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдали репродуктивную токсичность. Поэтому применение препарата Тексалок противопоказано у женщин во время беременности.
Необходимо применять надёжные меры контрацепции во время лечения и после его прекращения в течение 4 месяцев для женщин и в течение 6 месяцев для мужчин.
Период грудного вскармливания
Экскреция в грудное молоко не была изучена. Кормление грудью противопоказано во время лечения препаратом Тексалок.Способ применения и дозы
Препарат применяется только у взрослых.
Рекомендованная доза препарата Тексалок при адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 поверхности тела инфузионно каждые 2 недели в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендованная доза препарата Тексалок при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2 поверхности тела инфузионно каждые 2 недели до появления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Приведённые дозы должны быть скорректированы в зависимости от переносимости. Применение препарата Тексалок всегда должно предшествовать введению фторпиримидинов — фторурацила.
Препарат Тексалок вводят в виде 2-6-часовых внутривенных инфузий в 250–500 мл 5 % раствора декстрозы с получением концентрации от 0,2 мг/мл до 0,70 мг/мл; 0,70 мг/мл представляет собой наибольшую концентрацию, применяемую в клинической практике для дозы оксалиплатина 85 мг/м2.
Препарат Тексалок в основном используют в комбинации с длительной инфузией фторурацила. Для схемы лечения, которая подразумевает введение препаратов каждые 2 недели, используют сочетание болюсного введения фторурацила и его длительную инфузию.
Особые группы пациентов
Дети
Препарат Тексалок не используется в педиатрии. Препарат следует применять только у взрослых.
Пациенты пожилого возраста
Не было обнаружено усиления тяжёлой токсичности при применении препарата как средства монотерапии или в комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет. Следовательно, специфической коррекции дозы у пожилых не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Тексалок противопоказан у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Для пациентов с лёгкой и средней степенями почечной недостаточности рекомендованная доза препарата Тексалок составляет 85 мг/ м2.
Пациенты с нарушением функции печени
В исследовании I фазы, включавшем пациентов с различной степенью печёночной недостаточности, степень и тяжесть нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, были связаны с прогрессированием заболевания и отклонением от нормы функциональных проб печени на исходном уровне. Специфической коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени во время клинических испытаний проведено не было.
Способ применения
Препарат Тексалок вводится внутривенно.
Введение препарата Тексалок не требует предварительной гидратации.
Препарат Тексалок разводится в 250–500 мл 5 % раствора декстрозы до получения концентрации не менее чем 0,2 мг/мл, а затем через центральный венозный или периферический венозный катетер вводят в течение 2–6 часов.
Раствор оксалиплатина всегда должен применяться до введения фторурацила.
В случае экстравазации введение должно быть немедленно прекращено.
Правила использования препарата
Препарат Тексалок необходимо развести перед использованием. Для приготовления раствора для инфузии в качестве растворителя используют только 5 % раствор декстрозы или воду для инъекций.
Как и при работе с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность при подготовке растворов и работе с растворами оксалиплатина.
Обращение с данным цитотоксическим препаратом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии своей безопасности и безопасности окружающей среды.
Подготовка растворов цитотоксических препаратов для инъекций должна проводиться обученным персоналом со знанием используемых лекарственных препаратов в условиях, гарантирующих целостность продукта, безопасность для окружающей среды и, в частности, безопасность для персонала, работающего с препаратом. Для этого требуется наличие специальной зоны для приготовления растворов препарата.
Необходимо выделить зону, предназначенную для работы с препаратом. В выделенной зоне запрещается курить, употреблять пищу и жидкость.
Персонал должен быть обеспечен соответствующим рабочим материалом, в частности, медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными костюмами для рабочей зоны, контейнерами и мешками для сбора отходов.
С осторожностью нужно обращаться с выделениями из организма и рвотными массами пациентов, принимающих препарат Тексалок.
Беременные женщины не допускаются к работе с цитотоксическими препаратами.
К повреждённым флаконам следует относиться с теми же мерами предосторожности и рассматривать их как загрязненные отходы. Загрязненные отходы должны сжигаться в жестких контейнерах с соответствующей маркировкой.
Если порошок оксалиплатина, восстановленный раствор или готовый раствор для инфузий попал на кожу или слизистую оболочку, немедленно и тщательно промойте её водой.
Препарат предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный раствор должен быть уничтожен в соответствии с правилами, действующими в лечебном учреждении.
Применение оксалиплатина в сочетании с кальция фолинатом
Препарат Тексалок в дозе 85 мг/м в виде внутривенной инфузии, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора декстрозы вводят одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5 % растворе декстрозы в течение 2–6 часов через Y-образную систему, установленную непосредственно перед инфузией. Данные препараты нельзя смешивать в одной капельнице. Препараты кальция фолината не должны содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Разведение препарата Тексалок разрешено только изотоническим 5 % раствором декстрозы. Разведение щелочными растворами, раствором натрия хлорида или растворами, содержащими хлорид, запрещено.
Применение оксалиплатина в сочетании с фторурацилом
Применение препарата Тексалок всегда должно предшествовать введению фторпиримидинов, а именно фторурацила.
После введения оксалиплатина следует промыть систему, а затем вводить фторурацил. Восстановленный раствор
Для восстановления раствора используют воду для инъекций или 5 % раствор декстрозы согласно нижеприведенной таблице.
| Дозировка оксалиплатина | 50 мг | 100 мг |
| Количество растворителя | 10 мл | 20 мл |
| Концентрация полученного раствора | 5 мг/мл | 5 мг/мл |
Восстановленный раствор должен быть сразу разведен 5 % раствором декстрозы.
Готовый раствор для инфузии
Необходимое количество восстановленного раствора следует развести в 250–500 мл 5 % раствора декстрозы до достижения концентрации оксалиплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Интервал концентрации, при котором была продемонстрирована физикохимическая устойчивость препарата Тексалок составляет от 0,2 мг/мл до 1,3 мг/мл.
Препарат Тексалок вводится внутривенно.
С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий должен быть использован немедленно.
Используются только прозрачные растворы без видимых частиц.
Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор должен быть уничтожен.
Не разводить препарат Тексалок 0,9 % раствором натрия хлорида или другими растворами содержащими хлорид-ион.
Инфузия
При применении оксалиплатина не требуется предварительной гидратации.
Оксалиплатин разводят в 250- 500 мл 5 % раствора декстрозы до достижения концентрации не менее 0,2 мг/мл и вводят через периферический или центральный венозный катетер в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина совместно с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила. Запрещается использовать оборудование для инъекций, содержащее алюминий, применять препарат Тексалок не разбавленным, смешивать с другими лекарственными препаратами в одной капельнице или вводить одновременно с помощью одной инфузионной системы. Запрещается смешивать препарат Тексалок с щелочными препаратами и растворами, в частности с фторурацилом, препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, другими активными веществами в виде солей. Щелочные препараты и их растворы нарушают стабильность оксалиплатина.
Побочное действие
К наиболее частым нежелательным реакциям на применение оксалиплатина в комбинации фторурацилом и кальция фолинатом относятся явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и дозокумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, эти нежелательные реакции были более частыми и более тяжёлыми при применении комбинации оксалиплатина с фторурацилом и кальция фолинатом, чем при применении только фторурацила и кальция фолината. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена исходя из имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Частота встречаемости нежелательных реакций
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы4
очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения;
часто: фебрильная нейтропения;
редко: иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия;
частота неизвестна: гемолитический уремический синдром.
Нарушения со стороны иммунной системы5
очень часто: аллергия или аллергические реакции1.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
очень часто: анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия;
часто: дегидратация;
нечасто: метаболический ацидоз.
Нарушения со стороны нервной системы6
очень часто: периферическая сенсорная нейропатия сенсорные нарушения, изменение вкуса, головная боль;
часто: депрессия, бессонница, головокружение, полинейропатия, менингизм;
нечасто: нервозность; редко: дизартрия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром;
частота неизвестна: судороги.
Нарушения со стороны сосудов
часто: кровотечение, гиперемия, тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления; частота неизвестна: «приливы».
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто: одышка, кашель, носовые кровотечения;
часто: икота, тромбоэмболия лёгочной артерии;
редко: интерстициальная пневмония, иногда смертельная, фиброз лёгких;
частота неизвестна: боль в области грудной клетки.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта7
очень часто: тошнота, диарея, рвота, стоматит, воспаление слизистой оболочки рта, боли в животе, запор;
часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения;
нечасто: кишечная непроходимость, в том числе паралитическая;
редко: колит, в том числе диарея, вызванная Clostridium difficile, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности «печёночных» ферментов, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови;
очень редко: синусоидальный синдром обструкции печени, также известный как веноокклюзионная болезнь печени, или патологические проявления болезни связаны с такими нарушениями работы печени, как печёночная пурпура, нодулярная регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз. В клинических проявлениях могут выражаться в виде портальной гипертензии и/или повышением активности «печёночных» трансаминаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: поражение кожи, алопеция; часто: шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: гематурия, дизурия, частое мочеиспускание, повышение концентрации сывороточного креатинина;
очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боль в спине;
часто: артралгия, боль в костях.
Нарушения со стороны органа зрения
часто: конъюнктивит, нарушение зрения;
редко: временное снижение остроты зрения, нарушение полей зрения, неврит зрительного нерва, транзиторная потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
нечасто: ототоксичность;
редко: снижение слуха, глухота;
частота неизвестна: неврит слухового нерва.
Инфекционные и паразитарные заболевания
очень часто: инфекционное заболевание;
часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, боль, реакция в месте инъекции3;
часто: снижение массы тела (лечение метастатического рака).
1Очень часто встречающиеся аллергии или аллергические реакции, которые в основном происходят во время инфузии, иногда со смертельным исходом. Частые аллергические реакции включают кожную сыпь, в особенности крапивницу, конъюнктивит и ринит. Частые анафилактические или анафилактоидные реакции включают бронхоспазм, ангионевротический отёк, понижение артериального давления, ощущение боли в груди и анафилактический шок.
2лихорадка, дрожь (тремор) могут возникать либо в результате инфекции (с фебрильной нейтропенией или без неё) или, возможно, как следствие активности иммунологического механизма.
3были описаны реакции в месте инъекции, включая боль, покраснение, отёк и тромбоз. Экстравазация может привести к возникновению местной боли и воспаления, которые могут носить тяжёлый характер и приводить к развитию осложнений, включая некроз, в особенности при введении оксалиплатина в периферическую вену.
4 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (%), распределённая по их степени тяжести
| Оксалиплатин с фторурацилом и кальция фолинатом 85 мг/м2 каждые 2 недели | Лечение метастатического рака | Схема адъювантной терапии | ||||
| Все степени | Степень 3 | Степень 4 | Все степени | Степень 3 | Степень 4 | |
| Анемия | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Нейтропения | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Тромбоцитопения | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Фебрильная нейтропения | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Нейтропенический сепсис | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
| 5 Нарушения со стороны иммунной системы Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (%), распределённая по их степени тяжести
| ||||||||||||||||||||
Нейротоксичность является дозолимитирующей для данного препарата. Ограничением для дозы является неврологическая токсичность препарата. Она проявляется периферической сенсорной нейропатией, характеризующейся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, и часто вызывается низкой температурой. Эти симптомы встречаются почти у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, возрастает с увеличением числа циклов лечения.
Появление боли и/или функциональных нарушений свидетельствует о том, что в зависимости от продолжительности симптомов требуется коррекция дозы или даже отмена препарата.
Функциональные нарушения включают затруднение выполнения точных движений и являются последствиями сенсорного повреждения. Риск возникновения стойких симптомов для суммарной дозы 850 мг/м2 (10 курсов) составляет около 10 % и достигает 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 курсов).
В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или совсем проходят после прекращения лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения лечения у 87 % пациентов симптомы отсутствовали или были слабо выраженными. Спустя три года наблюдения примерно у 3 % пациентов были выявлены либо сохраняющиеся локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3 %), либо парестезии, которые могут мешать повседневной активности (0,5 %).
Были зарегистрированы острые нейросенсорные проявления. Они начинаются в течение нескольких часов после введения и часто провоцируются воздействием низких температур. Обычно они представлены преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией. Острый синдром глоточно-гортанной дизестезии встречается у 1-2 % больных и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии и одышки, чувством удушья без каких-либо объективных признаков угнетения дыхания (без цианоза или гипоксии) или же ларингоспазмом или бронхоспазмом (без стридорозного дыхания или одышки). Хотя в таких случаях применяются антигистаминные препараты и бронходилататоры, симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает снизить частоту развития данного синдрома.
Редко наблюдаются другие симптомы: мышечные спазмы, в том числе спазмы челюсти, непроизвольные мышечные сокращения, судороги, в том числе миоклонические, нарушение координации, походки, равновесия, чувство стеснения в горле или груди, давление, дискомфорт, боль в груди. Кроме того, могут появляться симптомы, характерные для повреждения черепно-мозговых нервов в виде сочетанных или изолированных симптомов, таких как птоз, диплопия, афония, дисфония, охриплость, иногда описываемые как паралич голосовых связок, нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевая боль, боль в глазах, снижение остроты зрения, выпадение полей зрения.
В процессе лечения оксалиплатином сообщалось о других неврологических симптомах, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. Также были отмечены единичные случаи неврита зрительного нерва.
7 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (%), распределённая по их степени тяжести
| Оксалиплатин с фторурацилом и кальция фолинатом 85 мг/м2 каждые 2 недели | Лечение метастатического рака | Схема адъювантной терапии | ||||
| Все степени | Степень 3 | Степень 4 | Все степени | Степень 3 | Степень 4 | |
| Тошнота | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Диарея | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Рвота | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Мукозит и/или стоматит | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Передозировка
Симптомы
При передозировке усиливаются дозозависимые побочные эффекты. Аллергические реакции, описанные в разделе «Побочное действие», носят дозонезависимый характер.
Лечение
Антидот для оксалиплатина неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, строгий контроль гематологических показателей, проведение симптоматического лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
У пациентов, получавших однократную дозу 85 мг/м2 оксалиплатина непосредственно до применения фторурацила, не было обнаружено изменений экспозиции фторурацила. In vitro не наблюдалось значимого вытеснения оксалиплатина из связи с белками плазмы крови при применении со следующими препаратами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.
- Не следует смешивать раствор препарата с другими лекарственными средствами в одной капельнице или инфузионной системе.
- Не смешивать раствор препарата с щелочными препаратами или растворами, в частности фторурацилом, препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и другими активными веществами в виде солей трометамола. Щелочные препараты и растворы отрицательно влияют на стабильность оксалиплатина.
- Не разводить оксалиплатин 0,9 % раствором натрия хлорида или другими растворами, содержащими хлорид-ион (в том числе хлориды кальция, калия и натрия).
- Не использовать оборудование для инъекций, содержащее алюминий.
Особые указания
Оксалиплатин следует использовать только в специализированных онкологических отделениях, препарат должен вводиться под наблюдением опытного онколога.
Нарушение функции почек
У пациентов с лёгкой и средней степенями нарушений функций почек необходимо проводить тщательный контроль на предмет возникновения нежелательных реакций и корректировать дозу в соответствии с токсичностью.
Реакции повышенной чувствительности
В случае реакции анафилактического типа на оксалиплатин, инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию. Повторное введение оксалиплатина для таких пациентов противопоказано. Сообщения о перекрёстных реакциях, иногда смертельных, поступали при применении всех соединений платины.
При экстравазации оксалиплатина введение должно быть немедленно прекращено и назначено стандартное местное симптоматическое лечение.
Неврологическая токсичность
Неврологическая токсичность оксалиплатина должна тщательно отслеживаться, особенно если он вводится с другими препаратами, обладающими специфической неврологической токсичностью.
Неврологическое обследование следует проводить перед каждым введением и через определённые промежутки времени в дальнейшем.
Ларингофарингеальная дизестезия
Если у пациентов возникла острая ларингофарингеальная дизестезия во время 2-часовой инфузии или в течение нескольких часов после неё, продолжительность следующей инфузии оксалиплатина должна составлять 6 часов.
Неврологические симптомы (парестезия, дизестезия)
В случае проявления неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) в зависимости от длительности и тяжести этих симптомов рекомендуется следующая коррекция дозы:
- если симптомы длятся более 7 дней и причиняют беспокойство, следующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м (при применении в виде адъювантной терапии);
- если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 (при применении в виде адъювантной терапии);
- если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин следует отменить;
- если данные симптомы нормализуются после прекращения лечения оксалиплатином, может быть рассмотрено возобновление лечения.
Пациенты должны быть информированы о возможности развития стойких симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Умеренные локализованные парестезии или парестезии, затрудняющие функциональную активность, могут сохраняться до 3 лет после прекращения адъювантного лечения.
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)
Были описаны случаи возникновения синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ, также известный как СЗОЭ, синдром задней обратимой энцефалопатии) у пациентов, получающих оксалиплатин при проведении комбинированной химиотерапии. СЗОЛ представляет собой редкое, обратимое, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может включать судороги, повышение артериального давления, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения. Диагноз СЗОЛ основан на визуализационных исследованиях головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография).
Тошнота, рвота, диарея, обезвоживание, гематологические изменения
Желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует профилактической и/или лечебной противорвотной терапии.
Дегидратация, кишечная непроходимость, в.т.ч паралитическая, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом.
При возникновении гематологической токсичности (число нейтрофилов < 1,5 × 109/л или тромбоцитов < 50 × 109/л) проведение следующего курса терапии должно быть отложено до тех пор, пока гематологические показатели не вернутся к приемлемым значениям. Перед началом лечения, а также перед проведением каждого последующего курса необходимо проведение общего анализа крови с определением лейкоцитарной формулы.
Пациенты должны быть подробно проинформированы о риске возникновения диареи и/или рвоты, мукозита и/или стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и фторурацила, таким образом, они могут незамедлительно связаться с лечащим врачом для начала соответствующего лечения.
При появлении мукозита и/или стоматита с нейтропенией или без неё, следующий курс лечения необходимо отложить до восстановления мукозита и/или стоматита до 1 стадии или менее и/или до достижения числа нейтрофилов > 1,5 × 109/л.
При комбинации оксалиплатина с фторурацилом (и кальция фолинатом или без него) необходимо использовать обычные схемы коррекции дозы для токсичности, ассоциированной с применением фторурацила.
При диарее 4 степени, нейтропении 3-4 степени (число нейтрофилов < 1,0 × 109/л), тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов < 50 × 109/л) доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (схема лечения метастатической формы) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия), в дополнение к любым необходимым снижениям дозы фторурацила.
Нарушения со стороны дыхательной системы
При появлении респираторных симптомов неизвестной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, хрипы или видимые на рентгенограмме лёгочные инфильтраты, следует приостановить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита.
Гепатит
В случае изменённых результатов печёночных функциональных проб или портальной гипертензии, не связанной очевидно с печёночными метастазами, следует учитывать вероятность очень редких случаев сосудистых расстройств печени, вызванных оксалиплатином.
Влияние на фертильность
В доклинических исследованиях оксалиплатина наблюдались генотоксические эффекты. Поэтому пациентам мужского пола, получавшим оксалиплатин, рекомендуется применять надёжные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после лечения, а также рекомендовано получить консультацию по консервации спермы до начала лечения, так как оксалиплатин может обладать угнетающим, иногда необратимым влиянием на гонады.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось.
Однако применение оксалиплатина увеличивает риск возникновения головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, что в лёгкой или средней степени влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами.
Зрительные нарушения, в частности, кратковременная потеря зрения (обратимая после прекращения лечения), могут повлиять на способность пациента управлять автомобилем и использовать механизмы. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о потенциальном влиянии этих осложнений на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг, 100 мг.
По 50 мг или 100 мг оксалиплатина во флаконе прозрачного бесцветного стекла (тип 1, Евр. Ф.), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым диском.
По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
Хранение
При температуре не выше 30 °C.
Готовый раствор для инфузий использовать немедленно.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Onco Therapies Limited, Индия
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Тексалок: