Устекинумаб

Устекинумаб — ингибитор интерлейкина, полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG1k с молекулярным весом около 148 600 дальтон, продуцируемое рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субъединице p40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-β1. Поэтому не ожидается влияния на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.

ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4+-T-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.

Устекинумаб приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные T-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.

Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение устекинубама приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени — ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины — моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, ФНОα, интерферон гамма — индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.

Клинический эффект (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI (индекс площади и тяжести псориаза), по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля пациентов, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75 %, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориатическим артритом, достигших оценки ACR 20, наблюдается более высокая средняя концентрация устекинумаба в плазме крови по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение. Число пациентов с псориатическим артритом, достигших улучшения по шкале ACR 20 и ACR 50, увеличивалось по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.

После однократного подкожного введения в дозе 90 мг здоровым добровольцам время достижения максимальной концентрации (TC_max) в плазме крови составляло 8,5 суток. У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 мг или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного подкожного введения больным псориазом составила 57,2 %.

Среднее значение объёма распределения (V_d) устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного внутривенного введения больным псориазом составляло 57–83 мл/кг.

Системная экспозиция устекинумаба (C_max и AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введённым дозам после однократного внутривенного введения доз в диапазоне от 0,09 мг/кг до 4,5 мг/кг, а также после однократного подкожного введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.

Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений препарата было в основном предсказуемо. C_ss устекинумаба в плазме крови достигается к 28 неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель). В среднем C_ss составляет 0,21–0,26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0,47–0,49 мкг/мл для дозы 90 мг.

Кумуляции в сыворотке крови не наблюдалось при лечении в течение длительностью 12 недель.

Метаболический путь устекинумаба не известен.

Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного внутривенного введения больным псориазом составляла 1,99 до 2,34 мл/сут/кг.

Средний период полувыведения (T_½) устекинумаба у больных псориазом составлял примерно 3 недели и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 суток.

Концентрация в плазме крови зависит от массы тела пациента. При введении в одинаковых дозах (45 мг или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг при дозе 90 мг, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг при дозе 45 мг.

Кажущийся клиренс и V_d составляли 0,465 л/сут и 15,7 л соответственно. T_½ устекинумаба составлял примерно 3 недели. На кажущийся клиренс влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела его величина была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55 % выше такового у пациентов с меньшей массой тела. V_d у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37 % выше такового у пациентов с меньшей массой тела.

У пациентов с сахарным диабетом величина кажущегося клиренса была в среднем на 29 % выше, чем у здоровых пациентов.

Лечение бляшечного псориаза средней или тяжёлой степени при неэффективности или наличии противопоказаний, или непереносимости к другой системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или псорален с ультрафиолетовым облучением (PUVA).

Активный псориатический артрит — в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на предыдущую терапию небиологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами.

Гиперчувствительность, тяжёлые инфекционные заболевания в острой фазе, в том числе туберкулёз; злокачественные новообразования; детский возраст до 18 лет, беременность, кормление грудью.

Хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; злокачественные опухоли в анамнезе; пожилой возраст.

Применение при беременности

В ходе изучения животным вводили дозу устекинумаба, в 45 раз превышающую рекомендованную клиническую дозу для человека, при этом не было выявлено явлений тератогенности, врождённых аномалий или отставания в развитии. Однако результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.

Неизвестно, может ли устекинумаб при применении у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Применение устекинумаба во время беременности противопоказано. Во время лечения и в течение 15 недель после лечения должны быть использованы эффективные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Исследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком. Неизвестно, абсорбируется ли устекинумаб системно после всасывания. Поскольку многие лекарственные средства и Ig выделяются с грудным молоком и устекинумаб может вызывать неблагоприятные реакции у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период лечения или об отмене терапии устекинумабом.

Подкожно.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

Для пациентов с массой тела более 100 кг рекомендуемая доза составляет 90 мг.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения устекинумаба.

При недостаточно выраженном клиническом эффекте следует проводить коррекцию дозы по специальной схеме.

Побочные эффекты у взрослых пациентов

Наиболее частыми неблагоприятными явлениями (>5 %) в контролируемых клинических исследованиях применения устекинумаба при псориазе и псориатическом артрите были назофарингит, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Побочные действия устекинумаба систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — одонтогенные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; нечасто — воспаление подкожной жировой клетчатки, опоясывающий лишай, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом частота инфекции и серьёзной инфекции при применении устекинумаба и плацебо была одинакова (частота инфекции — 1,27 и 1,17 случая, частота серьёзных инфекций — 0,01 (5/616) и 0,01 (4/287) случая на человеко-год лечения соответственно).

В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований у пациентов с псориазом и псориатическим артритом частота инфекций при применении устекинумаба составляла 0,86 случая на человеко-год лечения. Частота возникновения серьёзной инфекции составляла 0,01 случая на человеко-год лечения (107/9848). Серьёзные инфекции включали дивертикулит, воспаление подкожной жировой клетчатки, аппендицит, холецистит и сепсис.

Нарушения психики

Нечасто — депрессия.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль; нечасто — поражение лицевого нерва.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — орофарингеальная боль; нечасто — заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — зуд; нечасто — шелушение кожи; редко — эксфолиативный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто — боль в спине, миалгия, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто — усталость, эритема в месте введения, боль в месте введения; нечасто — реакции в месте введения (включая кровоизлияние, гематому, уплотнение, припухлость и зуд).

Описание некоторых побочных реакций

Злокачественные опухоли

В трёх клинических плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с псориазом и псориатическим артритом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у пациентов, получавших устекинумаб и плацебо, составляла 0,16 (1/615) и 0,35 (1/287) случая на 100 человеко-лет соответственно. Частота развития иных, чем меланома, форм рака кожи при применении устекинумаба и плацебо составляла 0,65 (4/615) и 0,7 (2/287) случая на 100 человеко-лет соответственно. Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших устекинумаб, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.

Наиболее часто, помимо немеланомного рака кожи, наблюдались злокачественные опухоли простаты, кишечника, молочных желёз и меланома.

Частота развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших устекинумаб, составляла 0,61 случая на 100 человеко-лет (41/6770).

Реакции гиперчувствительности

В клинических исследованиях сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 1 % пациентов.

Иммуногенность

Примерно у 6 % пациентов с псориазом и псориатическим артритом, получавших устекинумаб, формировались антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу пациенты чаще имели более низкую эффективность устекинумаба, хотя наличие антител не исключает достижение клинического эффекта. Большинство пациентов с псориазом, имевших антитела к устекинумабу, обладали также и нейтрализующими такие антитела антителами.

Побочные эффекты у детей

Безопасность устекинумаба изучена у 110 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет при длительности терапии до 60 недель. Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, сходны с таковыми у взрослых.

Нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном периоде

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности (включая сыпь и крапивницу); редко — серьёзные реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отёк).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — пустулёзный псориаз; редко — псориатическая эритродермия.

Во время проведения клинических исследований пациентам однократно внутривенно вводили дозы до 6 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного для выявления признаков и симптомов побочных эффектов и при их развитии следует немедленно начинать соответствующую симптоматическую терапию.

Исследования лекарственного взаимодействия у людей не проводились.

Эффекты ИЛ-12 и ИЛ-23 на ферменты CYP450 были изучены in vitro на гепатоцитах человека. Исследование показало, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в концентрации 10 нг/мл не влияли на ферменты CYP450 (CYP1A2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 или CYP3A4). Полученные результаты не предполагают необходимости корректировать дозы у пациентов, принимающих одновременно с устекинумабом препараты, метаболизируемые ферментами CYP450.

Не следует применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных заболеваний, одновременно с устекинумабом.

При совместном применении устекинумаба и таких лекарственных средств, как парацетамол, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид, взаимодействие не было выявлено. Безопасность и эффективность совместного применения устекинумаба с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими средствами для лечения псориаза не была оценена.

Инфекции

Устекинумаб является селективным иммунодепрессантом и может повышать риск развития инфекций и реактивации инфекций, находящихся в латентной фазе.

В клинических исследованиях при применении устекинумаба у пациентов наблюдались серьёзные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Устекинумаб не следует применять у пациентов с клинически значимыми активными инфекциями. Следует проявлять осторожность при применении устекинумаба у пациентов с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе. Перед началом применения устекинумаба следует провести тестирование на наличие туберкулёза. Нельзя применять устекинумаб у пациентов с активным туберкулёзом. При наличии латентного или активного туберкулёза (в том числе в анамнезе) следует начать его лечение до начала применения устекинумаба. Также необходимо начать лечение туберкулёза у пациентов, у которых достаточный эффект от его предыдущего лечения не подтверждён. В период лечения устекинумабом и после этого следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов активного туберкулёза.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении признаков и симптомов, позволяющих предположить инфекцию. При развитии серьёзной инфекции применение устекинумаба необходимо отменить, пациент должен находиться под контролем медицинского персонала. Не следует применять устекинумаб до окончания лечения инфекции.

Злокачественные новообразования

Устекинумаб является селективным иммунодепрессантом. Иммунодепрессанты могут повышать риск развития злокачественных опухолей. У некоторых пациентов, получавших устекинумаб в клинических исследованиях, наблюдалось возникновение злокачественных новообразований (кожных и некожных форм).

Применение устекинумаба не было изучено у пациентов со злокачественными опухолями в анамнезе. Следует проявлять осторожность при назначении устекинумаба пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе, а также при рассмотрении продолжения лечения устекинумабом у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями.

У всех пациентов в возрасте старше 60 лет, а также ранее получавших длительную терапию иммунодепрессантами или УФ-излучением, необходимо проводить обследование на наличие немеланомного рака кожи.

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационном применении устекинумаба известны случаи возникновения серьёзных реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк и анафилаксию. При развитии анафилактических и других серьёзных реакций гиперчувствительности применение устекинумаба следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.

Вакцинация

Не следует проводить вакцинацию пациента живыми вакцинами в период лечения устекинумабом, а также в период 15 недель до вакцинации (после применения последней дозы устекинумаба) и 2 недели после вакцинации.

Данные по вторичному инфицированию при применении живых вакцин у пациентов, получающих устекинумаб, отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин для иммунизации членов семьи пациента, получающего лечение устекинумабом, поскольку имеется риск вирусо- или бактериовыделения и передачи инфекции от этих лиц пациентам.

Длительное лечение устекинумабом не подавляет гуморальный иммунный ответ на вакцины, содержащие пневмококковый полисахарид, и противостолбнячную вакцину.

Вместе с устекинумабом можно применять вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы, однако индуцированный иммунный ответ может быть недостаточным, чтобы предотвратить заболевание.

Сопутствующая иммуносупрессивная терапия

Безопасность и эффективность применения устекинумаба в комбинации с иммунодепрессивными средствами и фототерапией не изучалась в исследованиях у пациентов с псориазом. В ходе исследований у пациентов с псориатическим артритом совместное применение с метотрексатом не влияло на безопасность и эффективность устекинумаба. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения других иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другим противопсориатическим биологическим средством на терапию устекинумабом.

Иммунотерапия

Безопасность и эффективность применения устекинумаба у пациентов, прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, не установлена. Следует соблюдать осторожность у пациентов, проходящих в настоящее время или прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, особенно анафилактических состояний.

Исследования не проводились.

• АТХ

  L04AC05

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  L40 Псориаз

  L40.0 Псориаз обыкновенный

  L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)

  M07.3 Другие псориатические артропатии

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)