Вакцина БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря

Вакцина БЦЖ обладает иммуностимулирующим и противоопухолевым действием.

Вакцина БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря представляет собой культуру микробных клеток вакцинного штамма БЦЖ-1 (M.bovis BCG-1, Russia), лиофилизированную в 1,5 % растворе натрия глутамата моногидрата.

Живые микобактерий вызывают неспецифический локальный иммунный процесс, обусловливающий противоопухолевую активность препарата.

Инстилляция БЦЖ приводит к увеличению уровня гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов, и возрастанию продукции цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6, фактора некроза опухоли (TNF-альфа).

После инстилляции микобактерий БЦЖ в мочевой пузырь они связываются с фибронектином и прикрепляются к стенке мочевого пузыря. Большая часть бацилл выводится вместе с мочой в первые часы после инстилляции. Факт проникновения микобактерий через слизистую оболочку мочевого пузыря не доказан.

Лечение преинвазивной карциномы (Tis, carcinoma in situ).

Профилактика рецидива рака мочевого пузыря после радикального лечения:

• стадия Т_а (карцинома, инфильтрирующая только слизистую оболочку мочевого пузыря): Т_а G1-G2 при многоочаговой и/или рецидивирующей опухоли; Т_а
• стадия T₁ (опухоль, инфильтрирующая субэпителиальную соединительную ткань, и не затрагивающая мышечный слой мочевого пузыря);
• преинвазивная карцинома (Tis, carcinoma in situ).

• Повышенная чувствительность;
• активная форма туберкулёза;
• перенесённый ранее туберкулёз;
• размер местной реакции на внутрикожное введение туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более;
• врождённый или приобретённый иммунодефицит в результате сопутствующих заболеваний (например ВИЧ-инфекция, лейкемия, лимфома), лечение злокачественных новообразований (например цитостатики, облучение) или проведение иммуносупрессивной терапии (например глюкокортикостероидами);
• острый цистит или макрогематурия (до исчезновения клинических проявлений);
• перфорация мочевого пузыря;
• тяжёлые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.

Травматическая катетеризация или появление крови после катетеризации мочевого пузыря являются противопоказаниями для инстилляции БЦЖ в данный день.

Терапию БЦЖ можно начинать не ранее чем через 2–3 недели после трансуретральной резекции мочевого пузыря (ТУР), биопсии мочевого пузыря или травматичной катетеризации (в зависимости от скорости заживления раны).

Не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

• Малая ёмкость мочевого пузыря (менее 150 мл);
• лучевая терапия мочевого пузыря в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения вакцины БЦЖ у беременных женщин не проведено.

Противопоказано применение при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения вакцины БЦЖ в период грудного вскармливания не проведено.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат применяют в виде инстилляций в мочевой пузырь.

За 3–11 суток до проведения иммунотерапии больному ставят внутрикожную пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении.

Постановку пробы и учёт ответной реакции проводят в соответствии с инструкцией по применению туберкулина. Пробу Манту выполняют в противотуберкулёзном диспансере или сотрудник, имеющий специальную справку-допуск для постановки туберкулиновых проб. Применение вакцины допускается, если диаметр папулы менее 17 мм.

В день проведения БЦЖ-иммунотерапии запрещается парентерально вводить другие лекарственные средства, кроме необходимых по жизненным показаниям. При наличии пиурии, бактериурии, дизурии до начала лечения необходимо провести антибактериальную терапию до полной ликвидации клинических симптомов цистита.

Препарат необходимо использовать в соответствии с инструкцией соотвествующей лекарственной формы.

Продолжительность лечения

Лечение преинвазивного рака мочевого пузыря

Согласно стандартной схеме терапии, назначают инстилляции вакцины БЦЖ раз в неделю в течение 6 последовательных недель в индукции. Инстилляции БЦЖ не следует начинать ранее чем через 2–3 недели после трансуретральной резекции (ТУР). Затем проводят поддерживающую терапию продолжительностью не менее 1 года. Схемы поддерживающей терапии приведены ниже.

Профилактика рецидива рака мочевого пузыря

Индукционный курс БЦЖ терапии следует начинать через 2–3 недели после трансуретральной резекции (ТУР) или биопсии мочевого пузыря, при отсутствии признаков травматичной катетеризации, и продолжать раз в неделю в течение 6 недель. В случае опухолей высокой и промежуточной степени риска после индукционного курса необходимо проведение курса поддерживающей терапии. Схемы поддерживающей терапии приведены ниже.

Поддерживающая терапия проводится по одной из следующих стандартных схем:

• схема №1: вакцину БЦЖ применяют 1 раз в месяц в течение 12 месяцев, курс начинают через 4 недели после последнего введения препарата в рамках индукционного курса;
• схема №2: вакцину БЦЖ применяют по 1 инстилляции в неделю в течение 3 недель с недельным интервалом на 3-м, 6-м, 12-м, 18-м, 24-м, 30-м и 36-м месяце от начала индукционного курса терапии. По этой схеме с учётом начального курса индукционной терапии проводится в общей сложности 27 инстилляций препарата в течение 3 лет.

Указанные выше схемы поддерживающей терапии были изучены в многочисленных клинических исследованиях, включающих большое количество пациентов, с применением препаратов различных штаммов БЦЖ. В настоящее время нет оснований утверждать, что какая-либо из этих схем превосходит другую.

Применение

Применение вакцины БЦЖ следует проводить в тех же условиях, которые предусмотрены для внутрипузырной эндоскопии. Пациенту не следует пить в течение 4 часов до процедуры и 2 часов после инстилляции. Перед инстилляцией БЦЖ следует опорожнить мочевой пузырь.

Вакцина БЦЖ вводится в мочевой пузырь под низким давлением при помощи эластичного уретрального катетера. Введённая суспензия вакцины БЦЖ должна оставаться в мочевом пузыре, по возможности, в течение 2 часов. В течение этого времени необходимо обеспечить достаточный контакт суспензии препарата со всей слизистой оболочкой мочевого пузыря. Для этого пациенту нужно как можно больше двигаться. Лежачих больных необходимо переворачивать со спины на живот и наоборот каждые 15 минут. Через 2 часа после инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь, желательно в сидячем положении.

При отсутствии у пациента противопоказаний после каждой инстилляции в течение 48 часов рекомендуется проведение гипергидратации.

При неполной регрессии опухоли или положительном результате цитологического исследования мочи целесообразно проведение второго курса. Проведение более двух индукционных курсов БЦЖ-терапии нецелесообразно.

При полной регрессии опухоли возможно проведение поддерживающей иммунотерапии по 100–120 мг 1 раз в 3 месяца до 2 лет.

Побочные эффекты сгруппированы по группам в зависимости от частоты проявления, в пределах каждой группы эффекты расположены в порядке снижения их серьёзности.

Очень часто (≥1/10)

Общие осложнения

Ощущение дискомфорта, тошнота, недомогание, озноб, лихорадка.

Заболевания мочевых путей

Цистит и воспалительные (гранулематозные) реакции со стороны мочевого пузыря, учащённое мочеиспускание, сопровождаемое неприятными ощущениями и болью.

Нарушения репродуктивной системы

Бессимптомный гранулематозный простатит.

Со стороны иммунной системы

Транзиторная системная реакция на БЦЖ (лихорадка с температурой до 38,5 °C, гриппоподобные симптомы).

Часто (≥1/100, <1/10)

Общие нарушения

Лихорадка с температурой свыше 38,5 °C.

Нечасто (≥1/1 000, <1/100)

Инфекции

Развитие тяжёлых системных БЦЖ-реакций/инфекций.

Со стороны системы кроветворения

Цитопения, чаще всего эритропения, проявляющаяся в виде анемии.

Со стороны иммунной системы

Синдром Рейтера (конъюнктивит, асимметричный олигоартрит, уретрит).

Нарушения дыхательной системы

Милиарная пневмония, лёгочная гранулёма.

Со стороны гепатобилиарной системы

Гепатит.

Кожные изменения

Кожная сыпь, кожный абсцесс.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Артрит, артралгии, в большинстве случаев являющиеся проявлением реакции гиперчувствительности к БЦЖ.

Со стороны мочевыделительной системы

Развитие инфекций мочевых путей, макрогематурия, ретракция мочевого пузыря, обструкция мочевых путей, контрактура мочевого пузыря.

Со стороны мочеполовой системы

Орхит, эпидидимит, гранулематозный простатит с выраженной симптоматикой.

Общие нарушения

Снижение артериального давления.

Редко (≥1/10 000, <1/1 000)

Сосудистые нарушенияH4>

Развитие инфекционного поражения сосудов (например инфицированная аневризма).

Заболевания почек

Абсцесс почки.

Инфекции

Обусловленный БЦЖ сепсис.

Очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения

Инфекции

БЦЖ-инфицирование имплантатов и прилегающих к ним тканей (например инфицирование трансплантата аорты, сердечного дефибриллятора, артропластики тазобедренного или коленного сустава).

Со стороны лимфатической системы

Цервикальный лимфаденит, инфекция тазовых лимфатических узлов.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (проявляющиеся в виде таких симптомов, как например отёк век).

Со стороны органов зрения

Хориоретинит, конъюнктивит, увеит.

Сосудистые нарушения

Сосудистый свищ.

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота, кишечный свищ, перитонит.

Поражение костно-мышечной системы и соединительной ткани

Инфицирование костного мозга, остеомиелит, абсцесс поясничных мышц.

Со стороны мочеполовой системы

Орхит, эпидидимит, резистентные к противотуберкулезной терапии, развитие инфекции головки пениса.

Частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных)

Нарушения репродуктивной системы

Возможно развитие таких симптомов, как например вагинальные боли, диспареуния (боль во время полового акта).

Побочные реакции при терапии вакциной БЦЖ наблюдаются часто, но обычно не носят тяжёлого характера и, как правило, являются преходящими. С увеличением количества инстилляций риск возникновения побочных проявлений увеличивается.

Развивающиеся иногда артрит/артралгии, кожная сыпь могут являться проявлениями реакций гиперчувствительности к БЦЖ. В таких случаях может потребоваться отмена терапии препаратом.

Местные побочные реакции

Неприятные ощущения и боль при мочеиспускании, а также частое мочеиспускание наблюдаются у 90 % пациентов. Цистит и воспалительная (гранулематозная) реакция могут являться неотъемлемой частью противоопухолевой активности препарата.

Транзиторные системные БЦЖ-реакции

После инстилляций вакцины БЦЖ могут отмечаться повышение температуры тела вплоть до 38,5 °C, гриппоподобные симптомы и общее недомогание — эти симптомы обычно ослабевают через 24–48 часов; в случае их развития необходимо проведение стандартного симптоматического лечения. Данные симптомы являются признаками начинающейся иммунной реакции. Все пациенты, которым назначены инстилляции, должны находиться под пристальным наблюдением и быть проинструктированы о необходимости сообщать о всех эпизодах лихорадки и других реакциях, не относящихся к мочеполовому тракту.

Тяжёлые системные побочные реакции/инфекции

К системным реакциям/инфекциям относятся лихорадка с температурой свыше 39,5 °C в течение по меньшей мере 12 часа; лихорадка с температурой свыше 38,5 °C в течение по меньшей мере 48 часов; милиарная пневмония, вызванная БЦЖ; гранулематозный гепатит; отклонения показателей, характеризующих функцию печени; нарушение функций внутренних органов, не относящихся к мочеполовой системе, вызванное гранулематозным воспалением, подтверждённым при биопсии; синдром Рейтера. Тяжёлые инфекции, вызванные вакциной БЦЖ, могут приводить к сепсису.

Терапевтические рекомендации по лечению симптомов и синдромов, возникающих при проведении терапии вакциной БЦЖ

1) Симптомы раздражения мочевого пузыря продолжительностью не более 48 часов. Проводят симптоматическое лечение.

2) Симптомы раздражения мочевого пузыря продолжительностью ≥48 часов. Необходимо прервать терапию вакциной и начать лечение хинолонами. Если через 10 дней полного исчезновения симптомов не наблюдается, то необходимо назначить курс лечения изониазидом* продолжительностью 3 месяца.

В случае проведения противотуберкулёзной терапии лечение вакциной следует отменить.

3) Сопутствующая бактериальная инфекция мочевыводящих путей. Лечение вакциной следует отложить до завершения курса антибактериальной терапии и нормализации анализа мочи.

4) Другие нежелательные эффекты со стороны мочеполовых путей: гранулематозный простатит, эпидидимит и орхит, обструкция мочевыводящих путей, абсцесс почки. Отменить лечение вакциной.

Назначить курс лечения изониазидом* и рифампицином* продолжительностью 3–6 месяцев, в зависимости от тяжести случая.

В случае проведения противотуберкулёзной терапии лечение вакциной следует отменить.

5) Лихорадка с температурой <38,5 °C менее 48 часов. Симптоматическое лечение парацетамолом.

6) Кожная сыпь, артралгия или артрит, синдром Рейтера. Прервать терапию вакциной.

Назначить антигистаминные средства или НПВС.

В случае отсутствия ответа на проводимую терапию назначить курс лечения изониазидом* продолжительностью 3 месяца.

В случае проведения противотуберкулёзной терапии лечение вакциной следует окончательно отменить.

7) Системная БЦЖ-реакция/инфекция без признаков септического шока. Отменить терапию вакциной.

Рассмотреть необходимость консультации с врачом-инфекционистом. Назначить 6-месячный курс противотуберкулёзной терапии* с применением трёх препаратов.

8) Системная БЦЖ-реакция/инфекция с признаками септического шока. Отменить лечение вакциной.

Немедленно назначить курс противотуберкулёзной терапии* тремя препаратами в сочетании с терапией высокими дозами ГКС быстрого действия.

Проконсультироваться с врачом-инфекционистом.

Нет данных, указывающие на то, что передозировка может вызвать симптомы, отличные от описанных побочных реакций.

Бактерии БЦЖ чувствительны к противотуберкулёзным препаратам (например этамбутол, стрептомицин, ПАСК, изониазид и рифампицин), антибиотикам, антисептикам. Наблюдалась устойчивость БЦЖ к пиразинамиду и циклосерину.

Во время курса внутрипузырных инстилляций БЦЖ следует избегать одновременного назначения противотуберкулёзных средств и антибактериальных препаратов, таких как фторхинолоны, доксициклин или гентамицин, ввиду чувствительности БЦЖ к этим препаратам.

Вакцина БЦЖ фармацевтически несовместима с гипотоническими и гипертоническими растворами. Совместима только с 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Вакцина БЦЖ не должна применяться для подкожного, внутрикожного, внутримышечного или внутривенного введения, а также с целью вакцинации.

Больной должен быть предупреждён о возможности осложнений БЦЖ-терапии. При возникновении системных реакций на вакцину БЦЖ необходима консультация фтизиатра.

При терапии вакциной БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря часто наблюдаются побочные реакции, но эти реакции обычно не носят тяжёлого характера и, как правило, являются преходящими. С увеличением количества инстилляций риск возникновения побочных явлений увеличивается.

При назначении БЦЖ-терапии необходимо учитывать риск развития тяжёлых системных БЦЖ-реакций/инфекций, к которым относятся: лихорадка >39,5 °C в течение по меньшей мере 12 часов; лихорадка с температурой >38,5 °C в течение по меньшей мере 48 часов; милиарная пневмония, вызванная БЦЖ; гранулематозный гепатит; отклонения показателей, характеризующих функцию печени; органные дисфункции (не относящиеся к мочеполовой системе) с гранулёматозным воспалением, подтверждённым при биопсии; синдром Рейтера.

Травматическая инстилляция может привести к обусловленному БЦЖ сепсису с возможным развитием септического шока и риском летального исхода.

Перед каждой внутрипузырной инстилляцией вакцины БЦЖ следует исключить инфекцию мочевых путей (воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря может увеличить риск распространения БЦЖ инфекций гематогенным путём). Если на фоне терапии вакциной БЦЖ выявляется инфекция мочевых путей, следует прервать лечение до тех пор, пока не будет завершён курс антибактериальной терапии и не нормализуется анализ мочи.

Сообщалось о случаях инфицирования имплантатов и трансплантатов у пациентов, например с аневризмой.

Сообщалось о единичных случаях, когда бактерии БЦЖ сохранялись в мочевыводящих путях на протяжении более 16 месяцев.

В случае лихорадки или макрогематурии введение вакцины следует отложить до купирования этих симптомов.

У пациентов с уменьшенной ёмкостью мочевого пузыря повышен риск сморщивания мочевого пузыря.

В группе HLA-B27 (лейкоцитарный антиген человека B27) позитивных пациентов увеличен риск развития реактивного артрита или синдрома Рейтера.

Препарат не должен применяться в тех же помещениях, а также теми сотрудниками, которые связаны с подготовкой цитотоксических препаратов для парентерального введения. Лица с установленным иммунодефицитом не должны работать с препаратом. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками.

Внутрипузырная терапия препаратом может вызвать развитие чувствительности к туберкулину и впоследствии затруднить интерпретацию туберкулиновых кожных проб при диагностике микобактериальной инфекции. Поэтому туберкулиновую пробу следует провести перед назначением вакцины.

Передача половым путём

Случаи передачи БЦЖ инфекции половым путём до сих пор не регистрировались, тем не менее в течение недели после применения во время полового акта следует использовать презерватив.

Больным, проходящим лечение, рекомендуется тщательно мыть руки и гениталии после мочеиспускания.

Пролившийся раствор препарата должен быть обезврежен с применением методов и режимов, указанных в действующих санитарных нормах и правилах для обеззараживания микобактерий.

При попадании на кожу контаминированный участок необходимо обработать с использованием подходящего дезинфицирующего средства.

Генерализации инфекции способствует ослабление иммунитета, обусловленное инфекцией вируса иммунодефицита человека, приёмом иммунодепрессантов.

Препарат предназначен для использования в лечебно-профилактических учреждениях.

• АТХ

  L03AX03

• Фармакологическая группа

  Вакцины, сыворотки, фаги и анатоксины

• Коды МКБ 10

  C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

  D09.0 Карцинома in situ мочевого пузыря

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)