Арепливир^® Цинк

Арепливир^® Цинк — комбинированный лекарственный препарат, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами.

Фавипиравир

Фавипиравир — синтетический противовирусный препарат, селективный ингибитор РНК-полимеразы, активный в отношении РНК-содержащих вирусов.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (ЕС₅₀) 0,014–0,55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС₅₀ составляет 0,03–0,94 мкг/мл и 0,09–0,83 мкг/мл, соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), ЕС₅₀ составляет 0,06–3,53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, ЕС₅₀ составляет 0,09–0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС50 в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК- зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на ДНК-полимеразу а человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на ДНК-полимеразу β и в диапазоне от 11,7 до 41,2% на ДНК- полимеразу γ. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведённых клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Цинк

Цинк входит в состав препарата в виде соли — цинка глюконат, которая представляет собой цинковую соль глюконовой кислоты, состоящую из двух молекул глюконовой кислоты для каждого катиона цинка (Zn²⁺).

Цинк является важным микроэлементом, содержащимся практически в каждой клетке человеческого организма. Он участвует в многочисленных реакциях синтеза или деградации важнейших метаболитов (углеводов, липидов, белков, а также нуклеиновых кислот).

Цинк участвует в процессе образования эритроцитов и других форменных элементов крови, играет важную роль в метаболизме РНК и ДНК, обмене белков и липидов.

Ионы цинка участвуют в поддержании активности тимулина (гормона тимуса), необходимого для созревания Т-хелперов. Таким образом, цинк играет важную роль в функционировании Т-клеточного звена иммунитета и обеспечении адекватного ответа иммунной системы организма на вторжение патогенной микрофлоры.

Биологические процессы, осуществляемые при участии цинкзависимых белков, важны для регуляции биологической активности цитокинов и для предотвращения «цитокинового шторма».

Цинк входит в состав белков, участвующих в противовирусной защите организма человека, в том числе некоторые из них вовлечены в распознавание, обработку и деградацию одноцепочечных вирусных РНК.

Цинк играет важную роль в поддержании защитных свойств лёгочного и кишечного эпителия — биологического барьера на пути проникновения патогенных микроорганизмов, обладает свойствами антиоксиданта — способностью стабилизировать мембраны клеток и предотвращать их повреждение свободными радикалами, образующимися во время воспалительного процесса.

Механизм действия

Повышенная внутриклеточная концентрация ионов Zn²⁺ эффективно нарушает репликацию РНК-вирусов (в том числе нидовирусов, к которым относится SARS-CoV-2) за счёт ингибирования RdRp-основного фермента, участвующего в репликации РНК вирусов, а также ингибирования клеточных кофакторов.

Цинкзависимый белок ZFP36 подавляет синтез фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в интерферон-индуцированных макрофагах, что в итоге приводит к снижению стимулируемых вирусами воспалительных реакций.

Фавипиравир + цинк

Применение комбинации фавипиравира и цинка (в виде цинка глюконата) приводит к расширению фармакодинамического потенциала за счёт широкого спектра эффектов образуемого координационного комплекса, что обеспечивает прямое противовирусное и противовоспалительное действие, поддерживает защитные свойства организма, повышает терапевтическую эффективность препарата. На экспериментальной модели пневмонии у сирийских хомячков, вызванной вирусом SARS-CoV-2, было показано, что комбинированный препарат Арепливир^® Цинк оказывает выраженное противовирусное действие, значительно снижает степень интоксикации в отношении вируса. В исследованиях на модели экспериментальной летальной гриппозной пневмонии, вызванной вирусом гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) и на модели экспериментальной пневмонии, вызванной респираторносинцитиальным вирусом показано, что препарат Арепливир^® Цинк достоверно снижает показатели специфической гибели животных, оказывает выраженное противовирусное действие.

Клинические исследования эффективности и безопасности

В сравнительном клиническом исследовании эффективности и безопасности препарата у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) было показано, что курс терапии препаратом Арепливир^® Цинк продолжительностью 5 дней обеспечивает значимое снижение частоты прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения и ускоряет выздоровление.

Фавипиравир

Всасывание

Фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) — 1,5 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54 %.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизменном виде. Период полувыведения (Т_½) — около 5 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме фавипиравира пациентами с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличение максимальной концентрации (C_max) и площади под кривой (AUC) составили 1,5 раза и 1,8 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данное увеличение C_max и AUC для пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляло 2,1 раз и 6,3 раза, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Chough) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин) препарат не изучался.

Цинк

Всасывание

Цинк всасывается в тонком кишечнике. Всасывание цинка зависит от его концентрации в просвете кишечника и линейно увеличивается с увеличением количества данного микроэлемента.

После поступления цинка с пищей в организм его содержание в сыворотке крови сперва нарастает, а затем снижается.

Нарушение абсорбции цинка наблюдается при заболеваниях желудочно- кишечного тракта (например, болезнь Крона) или при заболеваниях поджелудочной железы.

Распределение

Основным переносчиком цинка в плазме крови является альбумин, с ним связывается около 60–70 % цинка, поступившего в кровь. Оставшиеся 30–40 % цинка транспортируются трансферрином и альфа₂-макроглобулином. Любое состояние, которое изменяет концентрацию альбумина в сыворотке крови, может оказывать вторичное влияние на уровень цинка в сыворотке крови.

Основная часть ионов Zn²⁺ в крови находится в эритроцитах и лейкоцитах.

Результаты доклинических исследований показали, что после поступления в кровь, молекулы цинка распределяются по органам, включая печень, лёгкие и почки в течение 72 часов.

Цинк плазмы крови метаболически активен и реагирует на такие факторы, как повреждение тканей и воспаление. При воспалительном процессе уровень цинка в плазме крови снижается до 50 %.

Метаболизм

Цинк высвобождается из пищи во время её переваривания в виде свободных ионов. Свободные ионы могут соединяться с эндогенно секретируемыми лигандами перед их транспортировкой в энтероциты в двенадцатиперстной и тощей кишке.

Портальная система переносит поглощённый цинк непосредственно в печёночный кровоток, а затем он высвобождается в системный кровоток для доставки в различные ткани. Несмотря на то, что сывороточный цинк составляет всего 0,1 % от цинка всего организма, цинк из плазмы крови быстро поглощается органами и тканями и принимает участие в процессах клеточного метаболизма.

Выведение

Большая часть цинка выводится из организма через желудочно-кишечный тракт. Значительное количество цинка секретируется с желчью, при этом большая часть микроэлемента реабсорбируется в просвете кишечника.

Меньшая часть цинка выводится с мочой и потом.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При заболеваниях почек, сахарном диабете, циррозе печени наблюдается повышенная экскреция цинка с мочой.

Фавипиравир + цинк

В сравнительном клиническом исследовании фазы I с участием здоровых добровольцев было показано отсутствие влияния цинка глюконата на фармакокинетику фавипиравира в комбинированном препарате Арепливир^® Цинк. После однократного приёма препарата Арепливир^® Цинк и препарата Арепливир^® основные фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов были сходными.