Дакарбазин-Рус

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Светло-жёлтый или жёлтый лиофилизированный порошок или пористая масса.

• Метастазирующая злокачественная меланома;

В составе комбинированной терапии:

• распространённый лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• распространённая саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

• Повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• лейкопения и/или тромбоцитопения;
• тяжёлая печёночная или почечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью.

При миелосупрессии (в том числе на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжёлых осложнений и генерализации процесса), сопутствующей лучевой терапии.

В доклинических исследованиях было показано, что дакарбазин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием. Существует риск тератогенного воздействия препарата на плод.

Дакарбазин противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщины детородного возраста во время лечения препаратом должны использовать надёжные средства контрацепции.

В случае наступления беременности женщины должны сразу сообщить об этом своему

лечащему врачу.

Ввиду возможного негативного воздействия на здоровье детей, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения дакарбазином грудное вскармливание необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат применяют внутривенно.

Препарат необходимо вводить с осторожностью, чтобы предотвратить его эксравазацию, которая может вызывать боль локального характера и повреждение мягких тканей. При появлении признаков экстравазации необходимо немедленно прекратить введение, а оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Ниже приводятся обычно используемые схемы терапии.

При подборе индивидуального лечения следует пользоваться данными специальной медицинской литературы.

Злокачественная меланома

Дакарбазин может применяться в монотерапии внутривенно в дозе 200–250 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 3 недели.

Препарат вводят болюсно или в виде непродолжительной (15–30 мин) инфузий. Также возможно введение препарата внутривенно инфузионно в дозе 850 мг/м² поверхности тела в первый день терапии и далее однократно каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

Дакарбазин применяют в суточной дозе 375 мг/м² поверхности тела внутривенно каждые 15 дней в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (схема ABVD).

Саркома мягких тканей

При саркоме мягких тканей препарат применяют у взрослых внутривенно в суточной дозе 250 мг/м² поверхности тела в дни 1–5 каждые 3 недели в комбинации с доксорубицином (схема ADIC).

В процессе лечения дакарбазином необходимо регулярно проводить контроль форменных элементов крови и показателей функции печени и почек. Поскольку при терапии дакарбазином часто возникают тяжёлые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется назначить терапию противорвотными средствами и провести поддерживающие мероприятия.

Ввиду возможных тяжёлых нарушений функций желудочного-кишечного тракта и кроветворной системы перед началом каждого цикла терапии дакарбазином следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Продолжительность терапии определяется лечащим врачом в каждом случае индивидуально с учётом заболевания, стадии заболевания, проводимой терапии, ответа на терапию, побочных эффектов.

При распространённом лимфогранулематозе обычно рекомендуется назначить 6 циклов терапии по схеме ABVD. При метастазирующей злокачественной меланоме и распространённой саркоме мягких тканей длительность терапии определяется её эффективностью и переносимостью в каждом конкретном случае.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной/печёночной недостаточностью

При недостаточности функции почек или печени лёгкой или средней степени по отдельности, коррекция дозы дакарбазина обычно не требуется. У пациентов с сочетанной недостаточностью функции почек и печени выведение дакарбазина замедлено, однако в настоящее время не существует конкретных рекомендаций по снижению дозы препарата у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Ввиду ограниченного опыта применения дакарбазина у пожилых людей специальные рекомендации по применения препарата у данной категории пациентов отсутствуют.

Применение у детей

В связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности применения дакарбазина у детей до 15 лет специальные рекомендации по применению препарата у данной категории пациентов отсутствуют.

Способ введения

Дозы до 200 мг/м² вводят внутривенно медленно струйно. Большие дозы (от 200 до 850 мг/м²) следует вводить внутривенно инфузионно в течение 15–30 минут. Перед введением препарата рекомендуется убедиться в проходимости вены путём струйной инъекции (5–10 мл) 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Эти же растворы следует использовать для удаления оставшегося препарата из системы после окончания введения.

Раствор препарата дозировок 100 и 200 мг, восстановленный водой для инъекций (концентрация 10 мг/мл) и готовый к применению без дальнейшего разбавления, является гипоосмотическим ( около 100 мОсмоль/кг) и поэтому должен вводиться путём медленной внутривенной инъекции продолжительностью более 1 мин; такой способ предпочтительнее быстрого внутривенного болюсного введения продолжительностью в несколько секунд.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Приготовление раствора препарата проводят непосредственно перед его применением.

Дакарбазин является светочувствительным препаратом. Приготовление и содержание препарата, в том числе во время введения, необходимо производить в условиях, исключающих воздействие УФ света. Во время введения раствор препарата должен быть защищён от воздействия дневного света, например, посредством использования специального светозащищённого инфузионного набора из поливинилхлорида. Обычный набор для инфузий должен быть обернут в непроницаемую для УФ света фольгу или плёнку.

Приготовление раствора препарата необходимо проводить с соблюдением правил асептики.

Препарат перед использованием растворяют в 10 мл (флакон 100 мг) или 20 мл (флакон 200 мг) воды для инъекций для достижения концентрации 10 мг/мл (плотность раствора p = 1,007 г/мл). Раствор вводят медленно струйно.

При необходимости проведения внутривенного капельного введения, полученный раствор затем разбавляют 200–300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы, после чего осуществляют введение препарата в виде короткой инфузии продолжительностью 15–30 мин.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворённых частиц. В противном случае, раствор применять нельзя.

Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть утилизированы в соответствии с правилами использования и утилизации цитотоксических препаратов, принятыми в лечебном учреждении.

Приведённые ниже побочные реакции представлены в соответствии с классификацией по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов); очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < I /10); нечасто (≥1/1,000, <1/100); редко (≥1/10,000, <1/1,000): очень редко (<1/10,000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — развитие инфекций.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко — панцитопения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы: редко — головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, летаргия, судороги, парестезия лица.

Нарушения со стороны сосудов: редко — гиперемия лица.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — анорексия, тошнота, рвота: редко — диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — некроз печени вследствие веноокклюзионной болезни печени (окклюзии внутрипечёночных вен), синдром Бадда-Киари (с возможным летальным исходом).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нарушение функции почек. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация кожи; редко — эритема, макулопапулёзная сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — гриппоподобные симптомы: редко — раздражение в месте введения.

Нарушения со стороны лабораторных показателей: редко — повышение активности «печёночных» ферментов (щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (ACT)), повышение концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина, мочевины.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении дакарбазина являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота и рвота), а также со стороны системы кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), причём последние носят дозозависимый и отсроченный характер, часто достигая максимальных проявлений только через 3–4 недели после проведённой химиотерапии. Гриппоподобныс симптомы, такие как упадок сил, озноб, лихорадка и боль в мышцах, иногда отмечаются во время введения дакарбазина и часто в течение нескольких дней после введения. Данные реакции могут повторяться при последующих инфузиях.

В редких случаях сообщалось о некрозе печени вследствие окклюзии печёночных вен (веноокклюзионной болезни печени) после применения дакарбазина в монотерапии или в комбинированной терапии. Как правило, данный синдром возникал во время второго курса терапии. Симптомы включали лихорадку, эозинофилию, боль в животе, увеличение размеров печени, желтуху и шок, быстро прогрессирующие в течение нескольких часов или дней. В связи с наличием сообщения о летальном исходе при лечении следует соблюдать особую осторожность (см. раздел «Особые указания»). Раздражение в месте введения и некоторые системные побочные реакции могут быть обусловлены образованием продуктов фотодеградации.

Парестезия и гиперемия лица могут наблюдаться вскоре после введения.

Редко наблюдались аллергические реакции со стороны кожи, проявляющиеся в виде эритемы, макулопапулёзной сыпи, крапивницы.

Экстравазация препарата может вызвать боль в месте введения и некроз окружающих тканей.

Основным ожидаемым осложнением при передозировке препарата является тяжёлое подавление функции костного мозга вплоть до аплазии, которое может проявляться отсрочено в течение 2 недель после применения препарата. Концентрация лейкоцитов и тромбоцитов может достигать минимальных значений через 4 недели после введения дакарбазина. При подозрении на передозировку необходимо долговременное тщательное наблюдение гематологических показателей.

Специфический антидот неизвестен.

Лечение симптоматическое.

Дакарбазин химически несовместим с гепарином, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина во время или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (в особенности в случае терапии другими цитостатическими препаратами, лучевой терапии), возможно усиление миелотоксического действия. Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени. Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации. Во время терапии дакарбазином следует избегать вакцинации живыми вакцинами в связи с риском развития тяжёлых и потенциально жизнеугрожающих инфекций. Живые вирусные вакцины рекомендуется применять с осторожностью после окончания химиотерапии: вакцинация может быть проведена у пациентов при наличии ремиссии не менее 12 месяцев и приемлемом числе лимфоцитов (>1500/мкл). По возможности рекомендуется применение инактивированных вакцин (см. раздел «Особые указания»). При онкологических заболеваниях повышен риск тромбоза, поэтому распространенной практикой является антикоагулянтная терапия. При применении пероральных антикоагулянтов необходимо чаще контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в связи с выраженной вариабельностью показателей свёртывающей способности крови у данной группы пациентов, а также ввиду возможного взаимодействия между антикоагулянтами и цитостатиками. Совместное применение с фенитоином может приводить к снижению всасывания последнего в желудочно-кишечном тракте и провоцировать судороги (см. раздел «Особые указания»). Дакарбазин следует применять с осторожностью в случае комбинации с циклоспорином и в некоторых случаях с такролимусом, поскольку данные препараты могут вызывать чрезмерную иммуносупрессию и лимфопролиферацию. Совместное применение с фотемустииом может вызывать острую лёгочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром). Дакарбазин не следует применять совместно с фотемустииом. Применение дакарбазина возможно не ранее чем через неделю после введения фотемустина.

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, гак и после окончания курса лечения. В случае выявления признаков функциональных нарушений печени, почек, или симптомов развития реакций гиперчувствительности введение препарата должно быть немедленно прекращено. При возникновении окклюзии внутрипечёночных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана.

Лечащий врач должен учитывать возможность проявления редких тяжёлых осложнений в ходе лечения, связанных с развитием некроза печёночной ткани вследствие окклюзии внутрипечёночных вен. Принимая во внимание существование подобного риска, необходимо часто проводить мониторинг функции и размеров печени, а также анализ формулы крови, в особенности эозинофилов. В единичных случаях при подозрении на формирование окклюзии внутрипеченочных вен эффективной оказывалась ранняя терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (например, гидрокортизоном 300 мг/день) в комбинации с фибринолитиками (в частности, гепарином или тканевым активатором плазминогена), или без них.

Длительная терапия может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности могут потребовать временной приостановки или отмены терапии. Экстравазация во время внутривенного введения препарата может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте введения) введение препарата необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Необходимо избегать совместного применения дакарбазина и фенитоина, поскольку снижение всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте может спровоцировать судороги (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Применение живых вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, например, дакарбазином, может вызвать развитие тяжёлых инфекций с возможным летальным исходом. Поэтому во время терапии дакарбазином следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Как правило, живые вакцины рекомендуется применять с осторожностью после окончания химиотерапии: вакцинация может быть проведена у пациентов при наличии ремиссии длительностью не менее 12 месяцев и приемлемом числе лейкоцитов (>1500/мкл). Возможно применение инактивированных вакцин. Совместное применение с фотемустииом может вызывать острую лёгочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром), способный привести к летальному исходу. Дакарбазин не следует применять совместно с фотемустииом. Применение дакарбазина возможно не ранее, чем через неделю после введения фотемустина.

Во время проведения химиотерапии дакарбазином необходимо избегать приёма гепатотоксичных препаратов и алкоголя.

Применение дакарбазина у детей не рекомендовано ввиду отсутствия достаточных данных об использовании препарата у пациентов этой группы.

Мужчинам и женщинам во время терапии дакарбазином и в течение 6 месяцев после её завершения необходимо использовать надёжные средства контрацепции.

Обращение с препаратом и его утилизацию необходимо осуществлять с соблюдением правил обращения с цитотоксическими препаратами.

Рекомендации по безопасному обращению с препаратом

Дакарбазин является противоопухолевым средством, при обращении с которым следует соблюдать стандартные процедуры, принятые в отношении цитостатиков, обладающих мутагенными, канцерогенными и тератогенными свойствами. Перед применением необходимо ознакомиться с правилами обращения с цитотоксическими препаратами, принятыми в лечебном учреждении.

Обращение с препаратом должен осуществлять специально обученный персонал. Как и при работе с другими цитостатиками, необходимо соблюдать меры предосторожности во избежание вредного воздействия на персонал. Следует избегать обращения с цитостатическими препаратами во время беременности. Приготовление раствора препарата необходимо проводить в специально отведённом помещении с использованием специальных расходных материалов, защитных очков, маски, перчаток, фартука. Необходимо соблюдать нормы асептики. Шприцы и инфузионные системы следует собирать с тщательностью во избежание протечек (рекомендуется использовать соединения с фиксаторами типа «Луер-лок»).

По завершении работы с препаратом необходимо тщательно очистить рабочую поверхность, вымыть руки и лицо.

В случае протечки раствора персонал, используя перчатки, маску для лица, защитные очки и одноразовый фартук, должен удалить пролитый препарат с помощью впитывающего расходного материала. Рабочую поверхность необходимо очистить, а загрязнённый материал переместить в контейнер для сбора цитотоксических материалов или запечатать для сжигания.

Применение дакарбазина увеличивает риск возникновения тошноты, рвоты и проявления неврологических симптомов, влияющих на скорость реакции. Пациентам необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг, 200 мг

При температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке (флакон в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Без рецепта

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

• АТХ

  L01AX04

• Действующее вещество

  Дакарбазин