Дарзалекс

Дарзалекс

раствор для подкожного введения

1 мл раствора содержит: действующее вещество: даратумумаб — 120 мг; вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза — 2000 ЕД (20 мкг), L-гистидин — 0,327 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 1,227 мг, сорбитол — 49,007 мг, L-метионин — 0,900 мг, полисорбат-20 — 0,400 мг, вода для инъекций — до 1,0 мл.

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная жидкость или жидкость с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком, которая может содержать незначительное количество небольших прозрачных или белых частиц белка.

Препарат Дарзалекс в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Препарат Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Препарат Дарзалекс в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии.

Препарат Дарзалекс в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших одну предшествующую линию терапии ингибиторами протеасом и леналидомидом и проявивших рефрактерность к леналидомиду, или получивших, по крайней мере, две предшествующие линии терапии леналидомидом и ингибиторами протеасом с прогрессией заболевания во время или после завершения терапии.

Препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии.

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• средняя и тяжёлая степени нарушения функции печени;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Беременность

В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения препарата Дарзалекс во время беременности. Моноклональные антитела IgGl способны проникать через плаценту после первого триместра беременности. Таким образом, препарат Дарзалекс не следует применять во время беременности.

Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Дарзалекс и на протяжении 3 месяцев после её отмены.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция препарата даратумумаб в грудное молоко человека или животных и влияет ли данный препарат на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев.

Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее они не поступают в кровеносную систему новорождённых и младенцев в значительных количествах, так как данные белки расщепляются в желудочно-кишечном тракте и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев, связанные с его проглатыванием с молоком, неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата Дарзалекс с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы данного препарата для здоровья матери.

Фертильность

В настоящее время отсутствуют данные о потенциальных эффектах даратумумаба на фертильность мужчин и женщин.

Препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения, предназначен только для подкожного введения.

Препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения, по дозировке и способу применения отличается от внутривенного даратумумаба.

Не вводить внутривенно.

До и после введения необходимо применять лекарственные препараты для пре- и постмедикации.

У пациентов, получающих даратумумаб в лекарственной форме для внутривенного введения, подкожная лекарственная форма препарата Дарзалекс может быть использована как альтернатива внутривенной, начиная с любого запланированного введения препарата.

Дозы (взрослые пациенты: от 18 лет и старше)

Режим дозирования, описанный в таблице 2, предназначен для применения препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с 4-неделъными циклами (например, с леналидомидом, помалидомидом) или в качестве монотерапии в следующих вариантах:

• комбинированная терапия с леналидомидом и дексаметазоном в низких дозах у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
• комбинированная терапия с леналидомидом или помалидомидом и дексаметазоном в низких дозах у пациентов с рецидивирующей или рефракторной множественной миеломой.
• монотерапия у пациентов с рецидивирующей или рефракторной множественной миеломой.

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 1800 мг подкожно с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут в соответствии со следующим режимом дозирования:

Леналидомид принимают внутрь в дозе 25 мг 1 раз в сутки в дни 1-21 повторяющихся 4- недельных циклов совместно с низкой дозой дексаметазона 40 мг в неделю (пациентам старше 75 лет или с индексом массы тела менее 18,5 необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона 20 мг в неделю).

Помалидомид принимают внутрь в дозе 4 мг 1 раз в сутки в дни 1–21 повторяющихся 4- недельных циклов совместно с низкой дозой дексаметазона (40 мг в неделю), принимаемой внутрь или внутривенно (пациентам старше 75 лет или с индексом массы тела менее 18,5 необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона 20 мг в неделю).

Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс, может быть также найдена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Режим дозирования, описанный в таблице 3, предназначен для применения препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы терапии) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантаиии стволовых клеток.

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 1800 мг подкожно с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут в соответствии со следующим режимом дозирования:

Бортезомиб вводят путём подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 первого 6-недельного цикла (цикл 1, 8 доз), далее 1 раз в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 следующих 8-ми шестинедельных циклов (циклы 2–9, 4 дозы на 1 цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м² и преднизолон в дозе 60 мг/м² принимают внутрь в дни 1–4 девяти 6-недельных циклов (циклы 1–9).

Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс, может быть также найдена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Режим дозирования, описанный в таблице 4, предназначен для применения препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с бортезомибом, талидомидом и преднизолоном (4-недельные циклы терапии) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 1800 мг подкожно с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут в соответствии со следующим режимом дозирования:

Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс, может быть найдена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Режим дозирования, описанный в таблице 5, предназначен для применения препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с 3-недельными циклами терапии (например, с бортезомибом) у пациентов с рецидивирующей или рефракторной множественной миеломой.

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 1800 мг подкожно с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут в соответствии со следующим режимом дозирования:

Бортезомиб вводят путём подкожного или внутривенного введения в дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторяющихся 3-недельных циклов, в течение 8-ми циклов.

Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс, может быть найдена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Пропуск дозы

В случае пропуска любой запланированной дозы препарата Дарзалекс необходимо как можно скорее ввести данную дозу и скорректировать надлежащим образом расписание терапии с целью сохранения интервала между введениями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Отсрочка введения дозы может потребоваться для восстановления числа клеток крови при развитии гематологической токсичности (см. раздел «Особые указания»). Информация, касающаяся лекарственных препаратов, вводимых совместно с препаратом Дарзалекс, представлена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Препарат Дарзалекс и ведение пациентов с инфузионными реакциями:

В клинических исследованиях не требовалось коррекции частоты применения или дозы препарата Дарзалекс для подавления инфузионных реакций.

Рекомендуемые сопутствующие препараты

Препараты, применяемые до введения препарата Дарзалекс

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций всем пациентам рекомендовано введение следующих препаратов (перорально или внутривенно) за 1–3 часа до каждого введения препарата Дарзалекс:

Кортикостероиды (с длительной или средней продолжительностью действия)

Монотерапия:

Метилпреднизолон в дозе 100 мг (или его эквивалент). После 2-го введения доза кортикостероида может быть снижена до 60 мг метилпреднизолона.

Комбинированная терапия:

Дексаметазон в дозе 20 мг (или его эквивалент) перед каждым введением препарата Дарзалекс. В случае когда дексаметазон входит в состав схемы лечения, терапевтическая доза дексаметазона заменяет премедикацию в дни инфузии препарата Дарзалекс.

Дополнительные специфичные для фонового режима терапии кортикостероиды (например, преднизолон) не следует применять в дни введения препарата Дарзалекс, когда пациенты получают в качестве премедикации дексаметазон.

• Жаропонижающий препарат (парацетамол в дозе от 650 до 1000 мг).
• Антигистаминный препарат (дифенгидрамин в дозе от 25 до 50 мг или эквивалентный препарат).

Препараты, применяемые после введения препарата Дарзалекс

Введение препаратов для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций осуществляется после введения по следующей схеме:

Монотерапия:

Кортикостероиды перорально (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза кортикостероидов длительной или средней продолжительности действия в соответствии со стандартами терапии) на первый и второй день после каждого введения препарата Дарзалекс (начиная со следующего дня после дня введения).

Комбинированная терапия:

Необходимо рассмотреть возможность перорального приёма метилпреднизолона в низкой дозе (не более 20 мг) или эквивалентного препарата в день после введения препарата Дарзалекс.

Однако в том случае, если на следующий день после введения препарата Дарзалекс вводится специфичный для фоновой терапии кортикостероид (например, дексаметазон, преднизолон), введение дополнительных препаратов может не потребоваться.

При отсутствии у пациента значимых инфузионных реакций после первых трёх введений препарата Дарзалекс возможно прекращение пост-инъекционного применения кортикостероидов (за исключением кортикостероидов, входящих в фоновую схему терапии).

Пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких в анамнезе следует рассмотреть необходимость дополнительного применения после каждого введения препарата Дарзалекс бронходилататоров короткого и длительного действия, а также ингаляционных кортикостероидов. Если после первых четырёх введений препарата Дарзалекс у пациента не отмечается никаких значимых инфузионных реакций, то препараты, применяемые ингаляционным путём после введения, могут быть отменены по усмотрению врача.

Профилактика реактивации вируса опоясывающего герпеса

Для предотвращения реактивации вируса опоясывающего герпеса следует рассмотреть проведение противовирусной профилактики.

Особые группы пациентов

Дети (в возрасте до 18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Дарзалекс у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет и старше)

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Маловероятно, что нарушение функции печени окажет влияние на выведение даратумумаба, поскольку такие молекулы IgGl, как даратумумаб, не метаболизируются с участием печени. Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Способ применения

Препарат Дарзалекс должен вводиться медицинским работником.

Для предотвращения ошибок введения препарата важно проверять этикетки на флаконах, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый препарат представляет собой препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения, а не даратумумаб, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Подкожная лекарственная форма препарата Дарзалекс не предназначена для внутривенного введения и должна вводиться только подкожно.

Каждый флакон препарата Дарзалекс предназначен только для одноразового применения и поставляется в готовом к введению виде.

• Препарат Дарзалекс совместим с полипропиленом или полиэтиленом в составе шприца; полипропиленом, полиэтиленом или поливинилхлоридом (ПВХ) в наборах для подкожных инфузий; и с нержавеющей сталью в иглах для забора и инъекции препарата.
• Препарат Дарзалекс необходимо осмотреть на предмет наличия механических включений и изменения цвета перед введением, если раствор и контейнер позволяют это сделать. При наличии непрозрачных частиц, изменении цвета или других включений не следует использовать препарат.
• Извлеките флакон с препаратом Дарзалекс из холодильника (2°C–8°C) и подождите, пока его температура не сравняется с температурой окружающей среды (15°C–30°C). Флакон до вскрытия может храниться при комнатной температуре и естественном освещении на протяжении не более 24 часов. Храните в защищённом от прямых солнечных лучей месте. Не встряхивать.
• Подготовьте шприц для введения в контролируемых и подтверждённых асептических условиях.
• Чтобы не допустить тромбирования иглы, присоедините иглу для подкожной инъекции или набор для подкожной инфузии к шприцу непосредственно перед инъекцией.

Хранение подготовленного шприца

• Если шприц, содержащий препарат Дарзалекс, не используется незамедлительно, то его можно хранить не более 4-х часов при комнатной температуре и естественном освещении.

Применение

• Вводите 15 мл препарата Дарзалекс в подкожную ткань живота приблизительно на расстоянии около 7,5 см справа или слева от пупка в течение приблизительно 3–5 минут. Не следует вводить препарат Дарзалекс в другие участки тела, поскольку данные об использовании таких путей введения отсутствуют.
• При последовательных введениях следует менять место инъекции.
• Препарат Дарзалекс никогда не следует вводить в участки с покраснением кожи, кровоподтёками, болезненностью, уплотнением или наличием рубцов.
• При возникновении боли следует приостановить или замедлить введение препарата. Если боль не прекращается после приостановки введения инъекции, можно ввести остаток дозы в другой участок с противоположной стороны живота.
• Во время лечения препаратом Дарзалекс не следует применять другие препараты для подкожного введения на тех же участках кожи, куда вводился препарат Дарзалекс.

Любые отходы должны утилизироваться в соответствии с локальными требованиями.

В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях. Нежелательные реакции — это нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением даратумумаба. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением даратумумаба достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоты нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в клинических исследованиях другого препарата, кроме того, данные значения могут не отражать частоту, наблюдаемую в условиях клинической практики.

Наиболее часто нежелательные реакции любой степени (частота ≥20 %) при применении даратумумаба (во внутривенной или подкожной форме) в виде монотерапии или комбинированной терапии включают: инфузионные реакции, утомляемость, тошноту, диарею, запоры, повышение температуры тела, кашель, нейтропению, тромбоцитопению, анемию, периферические отёки, периферическую сенсорную нейропатию и инфекции верхних дыхательных путей. Серьёзные нежелательные реакции включают: пневмонию бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, сепсис, отёк лёгких, грипп, повышение температуры тела, дегидратацию, диарею, фибрилляцию предсердий.

За исключением инфузионных реакций (см. таблицу 6 ниже), профиль безопасности препарата Дарзалекс в форме для подкожного введения (по результатам оценки у 260 и 258 пациентов, получавших лекарственные формы для подкожного и внутривенного введения соответственно) из исследования MMY3012 фазы 3, был сходным с известным профилем безопасности внутривенной формы. Нейтропения — единственная нежелательная реакция, отмеченная с частотой выше на 5 % и более при применении подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс по сравнению с даратумумабом внутривенно (Степень 3 или 4: 13 % и 8 % соответственно).

В Таблице 6 суммированы нежелательные реакции, отмеченные у пациентов, получавших подкожную лекарственную форму препарата Дарзалекс или даратумумаб внутривенно. Полученные данные отражают экспозицию препарата Дарзалекс в подкожной лекарственной форме (1800 мг) у 490 пациентов с множественной миеломой, включая 260 пациентов из активно контролируемого исследования фазы 3 (исследование MMY3012), получавших препарат Дарзалекс в подкожной лекарственной форме в виде монотерапии, и в трёх открытых клинических исследованиях, в которых пациенты получали препарат Дарзалекс в виде монотерапии (n=31, MMY1004 и MMY1008) и исследовании MMY2040, в котором пациенты получали препарат Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (D-VMP, n=67), леналидомидом и дексаметазоном (D-Rd, n=65) или бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (D-VRd, n=67).

Данные по безопасности также отражают экспозицию даратумумаба при внутривенном введении (16 мг/кг) у 2324 пациентов с множественной миеломой, включая 1910 пациентов, получавших даратумумаб внутривенно в комбинации с фоновой терапией, и 414 пациентов, получавших даратумумаб внутривенно в виде монотерапии.

Частоты возникновения нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000) и очень редко (<1/10000). В рамках каждой частотной группы, где это возможно, нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности.

^# Явлений степени 4 не отмечалось

^a Означает группировку терминов.

^b Инфузионные реакция включают термины, определённые исследователями, как связанные с инфузией/инъекцией даратумумаба.

^c Реакции в месте введения включают термины, определённые исследователями, как связанные с инъекцией даратумумаба.

^d Частота только на основе исследований подкожной формы даратумумаба (N=683).

^c Частота только на основе исследований внутривенной формы даратумумаба (N=2324).

Примечание: на основе данных 3007 пациентов, получавших даратумумаб внутривенно или подкожно.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях (с применением монотерапии и комбинированной терапии; n=683) подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс частота инфузионных реакций любой степени составила 9,1 % при первой инъекции подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс (1800 мг, неделя 1), 0,4 % при инъекции на неделе 2 и 1,0 % при последующих инъекциях. Инфузионные реакции степени 3 отмечались у 1,4 % пациентов. Ни у одного пациента не отмечалось инфузионных реакций степени 4.

Проявления инфузионных реакций могут включать симптомы со стороны дыхательной системы, например, заложенность носа, кашель, першение в горле, аллергический ринит, хрипы, а также повышение температуры тела, боль в груди, зуд, озноб, рвоту, тошноту и гипотензию. Отмечались тяжёлые реакции с развитием бронхоспазма, гипоксии, одышки, гипертензии и тахикардии.

Реакции в месте введения препарата

В клинических исследованиях (n=683) с применением подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс частота возникновения реакций в месте введения препарата любой степени составила 8,9 %. Реакции степени 3 или 4 в месте введения препарата не наблюдались. Наиболее частые (≥1 %) реакции в месте введения препарата включали эритему, боль, образование синяков, сыпь, кровотечение и зуд.

Инфекции

У пациентов с множественной миеломой, получавших подкожную лекарственную форму препарата Дарзалекс в виде монотерапии, частота инфекций (52,9 %) была сходной с таковой при применении даратумумаба внутривенно (50,0 %). Кроме этого, инфекции степени 3 или 4 отмечались со сходной частотой при сравнении подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс (11,7 %) и даратумумаба внутривенно (14,3 %). Большинство инфекций характеризовались управляемостью и редко приводили к прекращению терапии. Пневмония являлась наиболее частой тяжёлой (степени 3 или 4) инфекцией во всех исследованиях.

У пациентов с множественной миеломой, получавших комбинированную терапию с использованием даратумумаба внутривенно, инфекции степени 3 или 4 отмечались со следующей частотой:

В исследованиях у пациентов с рецидивирующим/рефракторным течением: даратумумаб- бортезомиб-дексаметазон (D-Vd): 21 %, бортезомиб-дексаметазон (Vd): 19 %; даратумумаб- леналидомид-дексаметазон (D-Rd): 27 %, леналидомид-дексаметазон (Rd): 23 %; даратумумаб-помалидомид-дексаметазон (D-Pd): 28 %; даратумумаб-карфилзомиб-

дексаметазон (D-Kd)^а: 36 %, карфилзомиб-дексаметазон (Kd)^а: 27 %; D-Kd ^ь: 21 % ^а карфилзомиб в дозе 20/56 мг/м² применялся два раза в неделю ^ь карфилзомиб в дозе 20/70 мг/м² применялся один раз в неделю

В исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизолон (D-VMP): 23 %, бортезомиб-мелфалан- преднизолон (VMP): 15 %; D-Rd: 32 %, Rd: 23 %; даратумумаб-бортезомиб-талидомид- дексаметазон (D-VTd): 22 %, бортезомиб-талидомид-дексаметазон (VTd): 20 %.

Наиболее частой тяжёлой инфекцией (степени 3 или 4), выявленной во всех исследованиях, была пневмония. В исследованиях с активным контролем лечение было прекращено в связи с инфекциями у 1–4 % пациентов. Летальные исходы при инфекциях отмечались главным образом у пациентов с пневмонией и сепсисом.

У пациентов с множественной миеломой, получавших комбинированную терапию, включающую даратумумаб внутривенно, летальные инфекции (степени 5) отмечались со следующей частотой:

В исследованиях у пациентов с рецидивирующим/рефракторным течением: D-Vd: 1 %, Vd: 2 %; D-Rd: 2 %, Rd: 1 %; D-Pd: 2 %; D-Kd ^a: 5 %, Kd ^a: 3 %; D-Kd ^b: 0 %

^a карфилзомиб в дозе 20/56 мг/м² применялся два раза в неделю

^b карфилзомиб в дозе 20/70 мг/м² применялся один раз в неделю

В исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: DVMP: 1 %, VMP: 1 %; D-Rd: 2 %, Rd: 2 %; D-VTd: 0 %, VTd: 0 %.

Другие особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Из 3400 пациентов, получавших даратумумаб (n=683 подкожно; n=2717 внутривенно) в рекомендуемой дозе, 38 % были в возрасте от 65 до моложе 75 лет и 16 % — в возрасте 75 лет или старше. В целом различий по эффективности с учётом возраста пациента выявлено не было. Частота возникновения серьёзных нежелательных реакций была выше у пациентов более старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Среди пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (n=1827) к числу наиболее частых серьёзных нежелательных реакций, отмечавшихся чаще всего у пожилых людей (≥65 лет) относились пневмония и сепсис. Среди пациентов с впервые выявленной множественной миеломой, не являющихся кандидатами на проведение аутологичной трансплантации стволовых клеток (n=777), наиболее частой серьёзной нежелательной реакцией, чаще отмечаемой у пожилых людей (≥75 лет), была пневмония.

Опыт пострегистрационного применения

Дополнительно к выше перечисленными, нежелательные реакции, полученные в ходе пострегистрационного применения даратумумаба, включены в Таблицу 7. Частоты представлены в соответствии со следующей классификацией:

• Очень часто ≥1/10
• Часто ≥ 1/100 и <1/10
• Нечасто ≥ 1/1000 и <1/100
• Редко ≥ 1/1000 и <1/100
• Очень редко <1/10000, включая отдельные сообщения
• Частота неизвестна частота не может быть оценена на основании доступных данных

В Таблице 7 нежелательные реакции расположены по частотным категориям на основании частоты спонтанных сообщений, а также по частотным категориям, основанным на точной частоте встречаемости в ходе клинических исследований, в случае, если она известна.

Симптомы

Случаев передозировки в клинических исследованиях подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс не отмечено.

Лечение

В настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс.

В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Поскольку даратумумаб является моноклональным антителом класса IgGl_κ, маловероятно, что выведение неизменённого препарата с мочой и его метаболизм при участии ферментов печени будут представлять собой основные пути выведения. В связи с этим ожидается, что изменения активности метаболизирующих лекарственные препараты ферментов не повлияют на выведение даратумумаба. В связи с высоким сродством к уникальному эпитопу белка CD38, ожидается, что даратумумаб не будет влиять на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты.

На основании клинической фармакокинетической оценки взаимодействия внутривенной и подкожной лекарственных форм даратумумаба с леналидомидом, помалидомидом, талидомидом, бортезомибом, мелфаланом, преднизолоном, карфилзомибом, циклофосфамидом и дексаметазоном не было выявлено клинически значимых лекарственных взаимодействий между даратумумабом и этими низкомолекулярными препаратами.

Влияние препарата Дарзалекс па результаты лабораторных исследовании

Влияние на непрямой антиглобулиновый тест (непрямую пробу Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38 на эритроцитах и влияет на результаты тестов на совместимость, включая скрининг на антитела и тест на перекрёстную совместимость. Методы уменьшения влияния даратумумаба включают обработку эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для прерывания связывания даратумумаба или генотипирование. Поскольку определение группы крови по Келлу также чувствительно к обработке ДТТ, после исключения наличия аллоантител или их идентификации с использованием эритроцитов, обработанных ДТТ, следует применять Келл-отрицательные эритроциты.

Влияние на иммунофиксацию и электрофорез белков сыворотки

Возможно выявление даратумумаба методами электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации, используемых для выявления патогенных моноклональных иммуноглобулинов (М-белка). Это может привести к появлению ложноположительных результатов электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации у пациентов с миеломным белком IgG каппа, что влияет на начальную оценку полного ответа на терапию (Complete Responses) по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы IMWG (International Myeloma Working Group). У пациентов со стойким очень хорошим частичным ответом на терапию при подозрении на влияние даратумумаба на результат оценки следует рассмотреть проведение валидированного даратумумаб-специфичного теста иммунофиксации, чтобы различить даратумумаб и оставшиеся М-белки в плазме крови пациента и определить полный ответ на терапию.

Инфузионные реакции

Препарат Дарзалекс может вызвать серьёзные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции.

В ходе клинических исследований инфузионные реакции развивались примерно у 10 % (66/683) пациентов. В большинстве случаев инфузионные реакции развивались при первом введении препарата и были 1–2 степени. У 1 % пациентов инфузионные реакции наблюдались в ходе последующих введений препарата.

Медиана времени до наступления инфузионных реакций после введения препарата Дарзалекс составила 3,2 часа (диапазон 0,15–83 часа). Большинство инфузионных реакций возникали в день введения препарата. Отсроченные инфузионные реакции возникали у 1 % пациентов.

Проявления инфузионных реакций могут включать симптомы со стороны дыхательной системы, например, заложенность носа, кашель, першение в горле, аллергический ринит, хрипы, а также повышение температуры тела, боль в груди, зуд, озноб, рвоту, тошноту и гипотензию. Отмечались тяжёлые реакции с развитием бронхоспазма, гипоксии, одышки, гипертензии и тахикардии.

Для снижения риска инфузионных реакций при лечении препаратом Дарзалекс пациентам необходимо назначить премедикацию с использованием антигистаминных препаратов, жаропонижающих препаратов и кортикостероидов. Требуется наблюдать за пациентами и предоставлять им рекомендации относительно инфузионных реакций, в особенности во время и после первого и второго введения препарата. При развитии анафилактической реакции или жизнеугрожающей инфузионной реакции степени 4 необходимо окончательно прекратить введение препарата и оказать необходимую экстренную помощь.

Для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций следует назначить пероральные кортикостероиды всем пациентам, получающим препарат Дарзалекс. Пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких в анамнезе может потребоваться дополнительная терапия лёгочных осложнений после введения препарата.

Необходимо рассмотреть назначение короткодействующих и длительнодействующих бронходилататоров и ингаляционных кортикостероидов пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Нейтропения/Тромбоцитопения

Препарат Дарзалекс может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные фоновой терапией.

Периодически во время терапии следует проводить анализ общего числа клеток крови в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов для фоновой терапии. Пациенты с нейтропенией должны наблюдаться на предмет клинических проявлений инфекций. Для восстановления числа клеток крови может потребоваться отсрочка введения следующей дозы препарата Дарзалекс. У пациентов с пониженной массой тела, получающих препарат Дарзалекс в подкожной лекарственной форме, случаи нейтропении наблюдались с увеличенной частотой, однако, это не было ассоциировано с увеличением частоты возникновения серьёзных инфекций. Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Следует рассмотреть необходимость проведения поддерживающей терапии гемотрансфузиями или факторами роста.

Влияние на результаты непрямого антиглобулинового теста (непрямой пробы Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после последнего применения данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВО и Rh.

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение ABO/RhD-совместимых эритроцитов без перекрёстного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Реактивация вируса гепатита B (ВГВ)

У пациентов, получающих терапию препаратом Дарзалекс, отмечались случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были фатальными. Перед началом терапии препаратом Дарзалекс у всех пациентов рекомендуется проводить скрининг на наличие вируса гепатита B.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, серологически позитивных на ВГВ, с целью выявления клинических и лабораторных признаков реактивации вируса гепатита B во время терапии, а также в течение как минимум 6-ти месяцев после её окончания. Необходимо проводить мероприятия, согласно действующим клиническим рекомендациям. Также следует оценить необходимость консультации у специалиста по гепатитам при наличии соответствующих показаний.

У пациентов с реактивацией вируса гепатита B во время терапии препаратом Дарзалекс необходимо приостановить терапию препаратом Дарзалекс, а также любыми сопутствующими кортикостероидами и химиотерапевтическими препаратами, и назначить соответствующую терапию. У пациентов с хорошо контролируемой реактивацией вируса гепатита B возобновление терапии препаратом Дарзалекс должно обсуждаться с врачом, имеющим опыт терапии ВГВ.

Хранение

Перед вскрытием флакон может храниться при комнатной температуре и естественном освещении, в защищённом от попадания прямых солнечных лучей месте, на протяжении не более 24 часов. Не встряхивать.

Если шприц, содержащий препарат Дарзалекс, не используется незамедлительно, то его можно хранить не более 4-х часов при комнатной температуре и естественном освещении.

Препарат Дарзалекс не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами, либо его эффект пренебрежимо мал. Тем не менее у пациентов, получавших даратумумаб, сообщалось об утомляемости, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и механизмами.

Раствор для подкожного введения, 120 мг/мл.

При температуре от 2 до 8 °C в защищённом от света месте.

Не замораживать. Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте.

12 месяцев.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Cilag, AG, Швейцария