Дутастерид

Дутастерид — селективный ингибитор 5-α редуктазы (изоферментов 1 и 2 типа), ответственной за превращение тестостерона в 5-α-дигидротестостерон. Дигидротестостерон — основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Максимальное снижение концентраций дигидротестостерона в плазме является дозозависимым и наблюдается через 1–2 недели после начала лечения в дозе 0,5 мг/сут (снижается на 85 и 90 % соответственно). Уменьшает размер предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости в хирургическом лечении.

Абсорбция

После приёма одной дозы (0,5 мг) дутастерида максимальная плазменная концентрация (C_max) в течение 1–3 часов.

Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60 % по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приёма пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приёма дутастерида, свидетельствуют о большом объёме его распределения (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (>99,5 %). При ежедневном приёме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % от стабильного уровня через 1 месяц и примерно 90 % от стабильного уровня через 3 месяца. Стабильные концентрации дутастерида в сыворотке крови (C_ss), равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приёма 0,5 мг этого препарата. В сперме, как и в сыворотке крови, стабильные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 нг/мл до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5 % дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 этой системы. После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизменённый дутастерид, 3 крупных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).

Элиминация

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приёма внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг для достижения стабильной концентрации от 1,0 % до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизменённом виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 крупных метаболитов, составляющих 39 %, 21 %, 7 % и 7 %, соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %).

Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизменённого дутастерида (менее 0,1 % дозы).

При приёме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4–6 месяцев после прекращения приёма.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (то есть зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (то есть не зависящий от концентрации). При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приёма в дозах 5 мг и менее, дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полувыведения, равный 3–9 дням.

При концентрациях в сыворотке крови выше 3 нг/мл дутастерид выводится медленнее (0,35–0,58 л/ч), преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса элиминации с конечным периодом полувыведения 3–5 недель.

При терапевтических концентрациях конечный период полувыведения составляет 3–5 недель и на фоне ежедневного приёма 0,5 мг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Содержание дутастерида в сыворотке крови (более 0,1 нг/мл) обнаруживается в течение 4–6 месяцев после прекращения лечения.

Пожилые мужчины

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36-ти здоровых добровольцев в возрасте от 24 лет до 87 лет после приёма одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и максимальная концентрация в плазме крови (C_max). Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям периода полувыведения дутастерида между возрастными группами мужчин 50–69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровней ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости снижения дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Повышенная чувствительность к дутастериду или другим ингибиторам 5α-редуктазы.

Применение дутастерида противопоказано женщинам и детям.

Печёночная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дутастерида при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили неблагоприятное воздействие на плод, включая торможение нормального развития наружных половых органов и феминизацию гениталий у самцов.

Дутастерид противопоказан к применению у женщин. Абсорбируется с кожного покрова. Несёт риск развития аномалий для плодов мужского пола, поэтому беременные или женщины репродуктивного возраста не должны касаться капсул с препаратом. Подавление уровня дигидротестостерона может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Пациенты не должны сдавать кровь до по крайней мере 6 месяцев после применения последней дозы дутастерида, чтобы предотвратить приём этого препарата через переливание крови беременным женщинам.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дутастерида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли дутастерид в грудное молоко.

Применение дутастерида в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность

Влияние приёма дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объёма спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23, 26 и 18 % соответственно с корреткировкой на отклонения в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23 % ниже исходного. В то время как средние значения всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определённым критериям для клинически значимых изменений (30 %), у 2 пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90 % от исходных значений с частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.

Внутрь.

Не зависимо от приёма пищи, капсулы следует проглатывать целиком. Рекомендуемая доза 0,5 мг (1 капсулы) 1 раз в сутки. Курс лечения — не менее 6 месяцев.

Со стороны половой системы

Эректильная дисфункция, изменение (снижение) либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия (включает болезненность и увеличение грудных желёз).

Аллергические реакции

Сыпь, зуд, крапивница, локализованный отёк, ангионевротический отёк.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.

Симптомы

При назначении дутастерида до 40 мг/день однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых побочных эффектов не отмечалось. При проведении клинических исследований пациенты в течение 6 месяцев получали дутастерид в дозе 5 мг ежедневно, при этом каких-либо дополнительных побочных эффектов к тем, что наблюдались на фоне приёма 0,5 мг дутастерида, обнаружено не было.

Лечение

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию дутастерида в плазме крови.

Блокаторы медленных кальциевых каналов — ингибиторы CYP3A4 (верапамил и дилтиазем) снижают клиренс дутастерида. Вместе с тем, амлодипин не оказывает влияния на фармакокинетику дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрацией в крови, при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, не является клинически значимым (нет необходимости в снижении дозы).

Не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома P450, участвующие в метаболизме препарата.

Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы и наоборот.

Не отмечено значимого взаимодействия с гиполипидемическими средствами, ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, глюкокортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами ФДЭ5, антибиотиками хинолонового ряда.

Применение в течение 2 недель дутастерида одновременно с тамсулозином или теразозином не выявило каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное применения дутастерида и тамсулозина в течение 9 месяцев, продемонстрировало хорошую переносимость этой комбинации препаратов.

Варфарин, дигоксин и колестирамин не взаимодействуют с дутастеридом.

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с повреждёнными капсулами. В случае контакта с повреждёнными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо до начала и периодически во время лечения проводить необходимые исследования предстательной железы для исключения развития рака предстательной железы.

Исходный уровень простатспецифического антигена ниже 4 нг/мл у пациентов, получающих дутастерид, не исключает диагноза рака предстательной железы.

Дутастерид снижает сывороточную концентрацию простатспецифического антигена у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы через 6 месяцев терапии примерно на 50 %, даже при наличии рака предстательной железы. Несмотря на индивидуальные вариации, снижение концентрации простат-специфического антигена примерно на 50 % наблюдается во всем диапазоне исходных значений концентраций простатспецифического антигена (1,5–10 нг/мл). Поэтому при интерпретации показателя простатспецифического антигена на фоне лечения дутастеридом в течение 6 месяцев и дольше, полученную концентрацию необходимо умножать на 2, и только затем сравнивать его с нормальными показателями.

Пациенты не должны сдавать кровь до по крайней мере 6 месяцев после применения последней дозы дутастерида, чтобы предотвратить приём этого препарата через переливание крови детям и беременным женщинам.

Приём дутастерида не влияет на вождение автомобиля или работу с механизмами.

• АТХ

  G04CB02

• Фармакологическая группа

  Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики

• Код МКБ 10

  N41 Воспалительные болезни предстательной железы

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)