Лазофоксифен

Лазофоксифен — нестероидный селективный модулятор рецепторов эстрогена третьего поколения (СМРЭ). Лазофоксифен проявляет как значительную эстрогенную, так и антиэстрогенную активность как in vitro, так и in vivo, воздействуя на любые ткани, обладающие ER, такие как кости, матка, грудь, кровеносные сосуды и печень. Анализы связывания продемонстрировали высокое сродство соединения как к ERα, так и к ERβ тканезависимым образом. Имитирует действие эстрадиола с различными эффектами агонистов и антагонистов.

Остеопороз у женщин в постменопаузе с повышенным риском развития переломов.

Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, переносимости и безопасности при терапии рака молочной железы и эндометрия.

• Гиперчувствительность;
• случаи венозной тромбоэмболии в анамнезе, включая тромбоз глубоких вен, эмболию лёгочной артерии и тромбоз вен сетчатки;
• необъяснимые маточные кровотечения;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Лазофоксифен предназначен только для женщин в постменопаузе.

Данные о применении лазофоксифена у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен

Не следует принимать женщинам, способным к деторождению.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Лазофоксифен предназначен только для женщин в постменопаузе.

Применение у женщин с сохранённой детородной функцией противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Лазофоксифен предназначен только для женщин в постменопаузе.

Неизвестно, выделяется ли лазофоксифен с грудным молоком у женщин. Исследования на животных показали, что лазофоксифен выделяется с молоком.

Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Данные о возможном влиянии лазофоксифена на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — с осторожностью, системное воздействие не изучено.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая или стадия почечной недостаточности — с осторожностью, системное воздействие не изучено. В связи с хроническим характером течения заболевания препарат предназначен для длительного применения.

Применение лазофоксифена детям и подросткам младше 18 лет противопоказано, поскольку препарат предназначен только для женщин в постменопаузе. Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Пожилые женщины (65 лет и старше) — коррекция дозы не требуется.

Перорально (внутрь).

Принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи.

Взрослым (женщинам в постменопаузе):

Рекомендуемая доза — 500 мкг 1 раз в сутки .

При недостаточном ежедневном потреблении в рацион следует добавить кальций и/или витамин D.

Женщинам в постменопаузе требуется в среднем 1500 мг элементарного кальция в сутки. Рекомендуемая доза витамина D составляет 400–800 МЕ в сутки.

Безопасность лазофоксифена при лечении остеопороза была оценена в крупном (8556 пациентов) двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом многонациональном исследовании переломов третьей фазы (исследование PEARL).

Продолжительность лечения у женщин в постменопаузе составила 60 месяцев, 2852 из них были рандомизированы на лечение лазофоксифеном и 2852 — на плацебо.

В рамках этого исследования 12,9% женщин, получавших лазофоксифен, и 12,3% женщин, получавших плацебо, прекратили терапию из-за нежелательных явлений.

Венозные тромбоэмболические осложнения:

Наиболее серьёзными нежедательными реакциями, связанными с применением лазофоксифена, были ВТЭ (тромбоз глубоких вен, эмболия лёгочной артерии и тромбоз вен сетчатки). За 5 лет наблюдения у 37 женщин, получавших лазофоксифен (1,3%, или 2,90 на 1000 пациенто-лет), развился ВТЭ по сравнению с 18 женщинами, получавшими плацебо (0,6%, или 1,41 на 1000 пациенто-лет), а соотношение рисков составило 2,06 (95% ДИ: 1,17–3,61).

Как и в случае с другими селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERMS), у пациентов, получавших лазофоксифен, в PEARL наблюдалось незначительное снижение количества тромбоцитов (примерно на 4%).

Частыми побочными реакциями, которые, как считается, были связаны с терапией лазофоксифеном, были мышечные спазмы, приливы и выделения из влагалища. Мышечные спазмы возникали примерно у одной из 9 пациенток. Приливы возникали примерно у одной из 11 пациенток и чаще всего отмечались в течение первых 6 месяцев лечения.

Выделения из влагалища наблюдались примерно у одной из 26 пациенток.

Безопасность лазофоксифена при лечении остеопороза также оценивалась в ходе плацебо-контролируемого исследования 2-й фазы у японских, корейских и тайваньских женщин. Продолжительность лечения у женщин в постменопаузе составила 12 месяцев, 124 из них получали лазофоксифен, а 125 — плацебо. В рамках этого исследования 3,2% женщин, получавших лазофоксифен, и 8,0% женщин, получавших плацебо, прекратили терапию из-за нежелательных явлений.

Ниже перечислены побочные реакции, возникшие в ходе двух клинических испытаний по лечению остеопороза, частота которых была выше, чем у плацебо.

Большинство побочных реакций, возникавших в ходе исследований, были умеренными и, как правило, не требовали прекращения терапии.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний плацебо-контролируемого лечения остеопороза у большего числа женщин, получавших лазофоксифен, чем у женщин, получавших плацебо:

Инфекции и инвазии

Нечасто — инфекции мочевыводящих путей, вагинальный кандидоз, вагинальные инфекции, вульвовагинит.

Редко — инфекционный артрит, бронхит, целлюлит, цервицит, дивертикулит, грибковая инфекция, фурункул, кандидоз гениталий, простой герпес глаз, импетиго, лабиринтит, пиелонефрит, пиометра.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)

Нечасто — фиброма, лейомиома матки.

Редко — доброкачественное новообразование молочной железы, фиброма молочной железы, хронический лимфолейкоз, новообразование эндометрия, новообразование женской репродуктивной системы, гемангиома, злокачественное новообразование печени, лейомиома, меланоцитарный нарост, множественная миелома, новообразование, доброкачественная опухоль паращитовидной железы.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия, макроцитоз, тромбоцитопения.

Редко — мегалобластная анемия, гипохромазия.

Со стороны иммунной системы

Редко — сезонная аллергия.

Эндокринные нарушения

Редко — гиперпаратиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания

Нечасто — сахарный диабет.

Редко — анорексия, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, повышенный аппетит, тетания, сахарный диабет 2 типа.

Психические расстройства

Редко — ненормальные сновидения, циклотимическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Нечасто — ощущение жжения, инфаркт головного мозга, головная боль, синдром беспокойных ног.

Редко — амнезия, деменция альцгеймеровского типа, головокружение, нарушение осанки, дисгевзия, эпилепсия, гидроцефалия, гипогевзия, нарушение памяти, мигрень, мигрень с аурой, заболевания двигательных нейронов, сдавление нервов, парез, предобморочное состояние, ишиас, сосудистая головная боль.

Со стороны органов зрения

Редко — сухость глаз

Редко — афакия, хориоретинопатия, кровоизлияние в конъюнктиву, гиперемия конъюнктивы, глазное кровотечение, зуд в глазах, отёк век, сухой кератоконъюнктивит, дегенерация жёлтого пятна, гиперемия глаз, неравномерность зрачков, отслойка сетчатки, сосудистые нарушения сетчатки, ретинопатия, снижение остроты зрения, нарушение зрения

Со стороны уха и лабиринтных путей

Редко — дискомфорт в ухе, расстройство внутреннего уха, позиционное головокружение

Со стороны сердца

Нечасто — тахикардия.

Редко — сердечная недостаточность, кардиомегалия, лёгочное сердце, остановка синуса, наджелудочковые экстрасистолы, недостаточность трёхстворчатого клапана.

Сосудистые нарушения

Нечасто — тромбоз глубоких вен, гиперемия, флебит, тромбофлебит поверхностный, венозный застой.

Редко — аневризма аорты, артериальная окклюзия, нарушение капиллярной функции, эмболия, гематома, кровотечение, перемежающаяся хромота, лимфостаз, тромбоз, стеноз сосудов, венозный тромбоз, венозный тромбоз конечностей.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто — кашель, тромбоэмболия лёгочной артерии, аллергический ринит.

Редко — хроническая обструктивная болезнь лёгких, гранулёма лёгких, вазомоторный ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — запор.

Редко — боль в животе, боль внизу живота, боль вверху живота, сухость во рту, метеоризм, гастрит, синдром раздражённого кишечника.

Редко — болезненность в животе, анальная трещина, анальный спазм, хейлит, хейлоз, язвенный колит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, дуоденит, дисфагия, полипы желудка, паховая грыжа, изъязвление полости рта, эзофагит, боль в полости рта, полип прямой кишки, язва прямой кишки, дискомфорт в желудке.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто — желчнокаменная болезнь, стеатоз печени.

Редко — камни в желчных протоках, холецистит, гепатит, желтуха, заболевания печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто — гипергидроз.

Нечасто — алопеция, эритема, ночная потливость, зуд.

Редко — ангионевротический отёк, сухость кожи, нарушение структуры волос, ногтей, онихоклазия, реакция светочувствительности, генерализованный зуд, макуло-папулёзная сыпь, зудящая сыпь, розацеа, раздражение кожи, поражение кожи, гиперпигментация кожи, отёк кожи, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Очень часто — мышечные спазмы.

Нечасто — боль в спине, шее, конечностях.

Редко — артропатия, бурсит, тремор, кокцидиния, рёберно-хрящевой артрит, дактилит, экзостоз, контрактура конечностей, гемартроз, тугоподвижность суставов, мышечная контрактура, мышечные подёргивания, дискомфорт со стороны скелетно-мышечной системы, боль в челюсти, периартрит, ревматоидный артрит, синдром вращательной манжеты плеча, тендовагинит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — позывы к мочеиспусканию, никтурия, поллакиурия, нарушение мочеиспускания, недержание мочи.

Редко — конкремент в мочевом пузыре, гиперкальциурия, гипертонус мочевого пузыря, нефросклероз, кровотечение из уретры, полип мочевого пузыря, заболевание мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Часто — цистоцеле, заболевание эндометрия, гипертрофия эндометрия* (толщина эндометрия при ультразвуковом исследовании), полип матки, выделения из влагалища, вагинальные расстройства.

Нечасто — заболевание молочных желёз у женщин, уплотнение молочных желёз, боль в груди, заболевание шейки матки, дисплазия шейки матки, полип шейки матки, кольпоцеле, гиперплазия эндометрия** (по данным исследования), выделения из половых органов, генитальные кровотечения, гидрометра, метроррагия, кровотечения в постменопаузе, ректоцеле, эрозия шейки матки, выпадение матки, вагинальные кровотечения, выпадение влагалища, вульвовагинальный зуд.

Редко — аденомиоз, киста придатка матки, образование придатков матки, выделения из молочных желёз, нагрубание молочных желёз, фиброз молочных желёз, увеличение клитора, киста фаллопиевых труб, патология сосков, боль в сосках, разрыв промежности, зуд половых органов, плоскоклеточная метаплазия шейки матки, маточные кровотечения, образование матки, эрозия влагалища, воспаление влагалища, вагинальная боль, гиперемия стенок влагалища, варикозное расширение вен вульвы, расстройство вульвы.

Врождённые, семейные и генетические нарушения

Редко — венозные пороки развития.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто — Неожиданный терапевтический эффект.

Нечасто — боль в груди, усталость, ощущение жара, периферический отёк.

Редко — дискомфорт в груди, чувство опьянения, гипертермия, воспаление, опухоль, отёк, полип.

Влияние на результаты анализов

Часто — повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

Нечасто — повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня глюкозы в крови, аномалии шейки матки в мазке, повышение уровня трансаминаз, увеличение массы тела.

Редко — повышение уровня 5'-нуклеотидазы, снижение уровня альбумина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, наличие крови в моче, снижение плотности костной ткани, аномалии на рентгенограмме грудной клетки, зубец Т на электрокардиограмме аномалия, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, положительный поверхностный антиген гепатита В, снижение уровня липопротеидов высокой плотности, повышение уровня липопротеидов низкой плотности, снижение частоты пульса, снижение количества тромбоцитов, ультразвуковое исследование молочных желёз с отклонениями от нормы, ультразвуковое исследование яичников с отклонениями от нормы

Травмы и отравления

Редко — экскориация, травма половых органов, травма конечностей, травма скелета, травма мягких тканей, перелом позвоночника, перелом грудного отдела позвоночника, перелом зуба.

* Гипертрофия эндометрия – это термин из словаря MedDRA, который отражает результаты ультразвукового исследования толщины эндометрия.

** Случаи гиперплазии эндометрия были основаны на отчётах исследователей, а не на результатах гистопатологии, и не требовали гистологического подтверждения.

Сообщений о передозировке лазофоксифена не поступало.

Лазофоксифен назначался женщинам в постменопаузе в однократных дозах до 100 мг (в 200 раз превышающих рекомендуемую разовую дозу) и многократных дозах до 10 мг/сут (в 20 раз превышающих рекомендуемую дозу) в течение одного года без серьёзных побочных реакций, связанных с дозировкой.

Специфического антидота для лазофоксифена не существует. В случае передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия, основываясь на признаках и симптомах у пациента.

Учитывая отсутствие клинически значимых эффектов колестирамина (анионообменной смолы), флуконазола (ингибитора CYP2C9), кетоконазола (ингибитора CYP3A4/5) и пароксетина (ингибитора CYP2D6) на фармакокинетику лазофоксифена, маловероятно, что другие анионообменные смолы и другие ингибиторы этих изоформ CYP вызовут клинически значимые изменения в экспозиции лазофоксифена — коррекции дозы не требуется.

Клиренс лазофоксифена может быть повышен у пациентов, принимающих индукторы CYP3A4 и антагонисты UGT (например, фенитоин, карбамазепин, барбитураты и зверобой продырявленный), что приводит к снижению равновесных концентраций и может привести к снижению эффективности.

Кетоконазол — сильный ингибитор CYP3A4/5, увеличивает системную экспозицию лазофоксифена на 20 %, что не считается клинически значимым.

Пароксетин — сильный ингибитор CYP2D6 увеличивает системную экспозицию лазофоксифена на 35 %, что не считается клинически значимым.

Ингибиторы протонной помпы — данные о влиянии одновременного применения с лазофоксифеном отсутствуют, назначать с осторожностью.

В клинических исследованиях лазофоксифен не изменял метаболизм декстрометорфана (субстрат CYP2D6) и хлорзоксазона (субстрат CYP2E1) или фармакокинетику варфарина (субстрат CYP2C9), метилпреднизолона (субстрат CYP3A4) или дигоксина (субстрат P-гликопротеина MDR1).

Варфарин — лазофоксифен не оказывал влияния на фармакокинетику R- и S-варфарина. Среднее значение международного нормализованного отношения (МНО) AUC и максимальное значение МНО после однократного приёма варфарина с лазофоксифеном были примерно на 8 % и 16 % ниже, соответственно, чем после приёма только варфарина. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

При выборе лазофоксифена или других методов лечения, включая эстрогены, для женщин в постменопаузе следует учитывать симптомы менопаузы, воздействие на ткани матки и молочной железы, а также сердечно-сосудистые риски и преимущества.

В ходе клинических испытаний у женщин, получавших лазофоксифен, был выявлен повышен риск возникновения венозных тромбоэмболических осложнений (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) по сравнению с плацебо. Также возможны другие венозные тромбоэмболические осложнения. О менее серьёзном заболевании, поверхностном тромбофлебите, также сообщалось чаще при применении лазофоксифена по сравнению с плацебо. У пациентов с риском венозных тромбоэмболических осложнений любой этиологии при назначении лазофоксифена следует учитывать соотношение риска и пользы. Поскольку иммобилизация увеличивает риск венозных тромбоэмболических осложнений, не зависящих от терапии, поэтому приём лазофоксифена следует прекратить по крайней мере за 3 недели до и во время длительной иммобилизации (например, послеоперационное восстановление, длительный постельный режим), а терапию следует возобновить только после того, как пациент полностью выйдет на амбулаторное лечение.

Женщинам, принимающим лазофоксифен, рекомендуется периодически передвигаться во время длительных поездок.

Любые необъяснимые вагинальные кровотечения должны быть исследованы в соответствии с клиническими показаниями.

У женщин принимающих лазофоксифен и в группах, получавших плацебо, наблюдались аналогичные случаи гиперплазии и рака эндометрия. Применение лазофоксифена было связано с доброкачественными последствиями для эндометрия. У некоторых пациентов они включали небольшое увеличение частоты вагинальных кровотечений, а также кистозные изменения эндометрия, наблюдаемые при ультразвуковом исследовании, и гистологическую доброкачественную кистозную атрофию (вариант атрофического эндометрия). Эти кистозные образования привели к увеличению средней толщины эндометрия примерно на 1,5 мм. Как следствие что касается этих доброкачественных эффектов, то в исследовании PEARL больше пациенток, получавших лазофоксифен, перенесли диагностическую процедуру на матке по сравнению с пациентками, получавшими плацебя. Однако в клинической практике эти доброкачественные результаты не требуют дальнейшего обследования у женщин без вагинальных кровотечений (в соответствии с рекомендациями для женщин в постменопаузе), поскольку риски диагностических процедур на матке у бессимптомных женщин перевешивают любые преимущества. Патологоанатомы должны быть осведомлены о применении лазофоксифена в анамнезе, когда оценка гистологии эндометрия для постановки точного диагноза доброкачественной кистозной атрофии при её наличии.

Одновременное применение лазофоксифена и системных эстрогенов или гормональной терапии не изучалось, поэтому одновременное применение лазофоксифена с системными эстрогенами не рекомендуется.

Применение лазофоксифена не изучалось у женщин с раком молочной железы в анамнезе. Нет данных о его одновременном применении с препаратами, используемыми для лечения раннего или распространённого рака молочной железы. Поэтому лазофоксифен не рекомендуется применять женщинам с раком молочной железы в анамнезе. Лазофоксифен следует применять для лечения остеопороза только после завершения лечения рака молочной железы, включая адъювантную терапию.

Любые необъяснимые аномалии молочных желёз, возникающие во время терапии лазофоксифеном, должны быть исследованы. Лазофоксифен не устраняет риск развития рака молочной железы.

Лазофоксифен может увеличивать частоту возникновения приливов и не эффективен для уменьшения приливов, связанных с дефицитом эстрогена. У некоторых бессимптомных пациентов после начала терапии могут возникать приливы.

Ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с гипертриглицеридемией, вызванной приёмом эстрогенов внутрь в анамнезе

(>5,6 ммоль/л), прием лазофоксифена может быть связан с заметным повышением уровня триглицеридов в сыворотке крови. У пациентов с таким анамнезом следует контролировать уровень триглицеридов в сыворотке крови при приёме лазофоксифена.

Лазофоксифен хорошо связывается с белками, выводится преимущественно в результате метаболизма и, вероятно, подвергается энтерогепатической циркуляции. Безопасность и эффективность лазофоксифен не оценивались у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести, поэтому следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Безопасность и эффективность лазофоксифена не оценивались у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Клинических исследований по оценке влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проведено. Данные о неблагоприятном воздействии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

• АТХ

  G03XC03

• Код МКБ 10

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)