Молнупиравир

Молнупиравир (MK-4482, EIDD-2801) — противовирусный препарат широкого спектра действия, ингибитор вирусной РНК-полимеразы, является пролекарством нуклеозидного производного N4-гидроксицитидина (NHC), который распределяется по клеткам, где фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозидтрифосфата (NHC-TP). Оказывает противовирусное действие за счёт ошибок копирования во время репликации вирусной РНК. Включение NHC-TP в вирусную РНК с помощью вирусной РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в вирусном геноме, что приводит к ингибированию репликации.

Проявляет активность против коронавирусов, включая SARS , MERS и различных вариантов SARS-CoV-2 (COVID-19), включая дельта, гамма и мю. Улучшает лёгочную функцию, снижает потерю массы тела и уменьшает количество вируса в лёгких.

Помимо активности против коронавирусов, молнупиравир в лабораторных исследованиях продемонстрировал активность против сезонного и птичьего гриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса чикунгунья, вируса Эбола, вируса венесуэльского энцефалита лошадей и вируса восточного энцефалита лошадей.

Противовирусная активность

NHC обладает противовирусной активностью в анализах культур клеток против SARS-CoV-2 (COVID-19) с половинной максимальной эффективной концентрацией 50 % (EC₅₀) в диапазоне — 0,67–2,66 мкм в клетках A-549 и 0,32–2,03 мкм в клетках Vero E6. NHC проявляет аналогичную активность против SARS-CoV-2 (COVID-19) вариантов B.1.1.7 (альфа), B.1351 (бета), P.1 (гамма) и B.1.617.2 (дельта) со значениями EC₅₀ 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкм соответственно. Не наблюдалось никого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 (COVID-19) in vitro, когда NHC тестировался в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром.

Резистентность

В клинических исследованиях молнупиравира 2 фазы не было выявлено изменений SARS-CoV-2, связанных с развитием устойчивости к NHC. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к NHC не завершены.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные основаны на промежуточном анализе результатов клинического исследования MOVe-OUT (NCT04575597) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), охватившего негоспитализированных взрослых пациентов (n = 775) с лабораторно подтверждённым диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с легко-умеренной степенью тяжести у которых был риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлой степени и/или госпитализации.

Подходящие субъекты были в возрасте ≥18 лет и имели один или несколько заранее определённых факторов риска прогрессирования COVID-19:

• ≥60 лет,
• сахарный диабет,
• ожирение (ИМТ>30),
• хроническое заболевание почек,
• серьёзные сердечные заболевания,
• хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ),
• активное онкологическое заболевание.

В исследование были включены невакцинированные против SARS-CoV-2 субъекты с наличием симптомов и лабораторно подтверждённой инфекцией SARS-CoV-2, с проявлением симптомов заболевания не дольше 5 дней до рандомизации.

Исходно средний возраст всех рандомизированных субъектов составлял 44 года (18–88 лет); 14 % в возрасте ≥60 лет и 3 % ≥75 лет; 52 % испытуемых были мужчинами, 48 % — женщинами. 49% испытуемых получали молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после появления симптомов COVID-19. Основными сопуствующими факторами риска были ожирение (77 %), возраст ≥60 лет (14 %), сахарный диабет (14 %).

Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, госпитализированных и/или скончавшихся от момента рандомизации до 29-го дня исследования.

Назначение молнупиравира привело к снижению риска госпитализации или смерти на 6,8 % (95 % ДИ: −11,3 — −2,4) (снижение относительного риска примерно на 50 % (p = 0,0012)). Все 8 субъектов, которые умерли до 29-го дня, входили в группу плацебо и были госпитализированы до своей смерти. Среди субъектов получавших молнупиравир смертельных случаев не зафиксировано.

Молнупиравир гидролизуется до NHC, который распределяется в тканях. Попав внутрь клеток, NHC фосфорилируется до 5'-трифосфатной формы. Фармакокинетика NHC у здоровых людей и пациентов с COVID-19 аналогична.

Фармакокинетика NHC в равновесном состоянии после перорального приёма 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена ниже в таблице:

Всасывание

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) NHC после перорального приёма 800 мг молнупиравира 2 раза в сутки — 1,5 часа.

Влияние пищи

Одновременный приём высококалорийной и жирной пищи приводит к снижению C_max (максимальная плазменная концентрация) NHC на 35 %, при этом нет существенного влияния на AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»).

Распределение

NHC не связывается с белками плазмы.

Выведение

Период полувыведения (T_½) NHC составляет около 3,3 часа.

Особые группы пациентов

Пол

Значимого влияния половых различий на фармакокинетику NHC не отмечено.

Раса

Этническая принадлежность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику NHC.

Возраст

Дети

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности и эффективности у педиатрических пациентов не проведено.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек любой степени коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печёночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение из печени не является основным путём выведения NHC, предполагается, что нарушение функции печени вряд ли повлияет на экспозицию NHC. У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) лёгкого или среднетяжёлого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжёлого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Повышенная чувствительность к молнупиравиру, беременность, грудное вскармливание, возраст до 18 лет (в связи с отсуствием данных о безопасности и эффективности).

У пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.

Применение при беременности

Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы у человека в 7,5 раз и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2,9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.

Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.

Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0,8 и 6,5 раз, соответственно, по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека.

Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.

Препарат не рекомендуется во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующие надёжные методы контрацепции.

При назначении лекарственного препарата женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма лекарственного препарата.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приёма препарата и после его окончания в течение 4 дней.

Применение в период грудного вскармливания

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребёнка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.

Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приёма и в течение 4 дней после последней дозы препарата.

Фертильность

На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз, соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приёма препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Безопасность и эффективность молнупиравира у пациентов младше 18 лет не установлены.

Коррекции дозы не требуется.

Перорально (внутрь).

800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Определение частоты нежелательных реакций зарегистрированные во время лечения и в течение 14 дней после приёма последней дозы: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Часто — диарея (3 %), тошнота (2 %), головокружение (1 %), головная боль (1 %).

Все нежелательные реакции были лёгкой или умеренной степени выраженности.

Случаи передозировки не описаны. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры, симптоматическую терапию, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведёт к эффективному выведению NHC.

Клинических исследований лекарственных взаимодействий с молнупиравиром не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных in vitro не выявлено существенных рисков клинически значимых лекарственных взаимодействий при приёме молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Молнупиравир гидролизуется с образованием NHC раньше, чем он достигает системного кровотока. Захват NHC и его метаболизм до NHC-TP опосредуются теми же путями, которые участвуют в метаболизме эндогенных пиримидинов. NHC не является субстратом основных метаболизирующих лекарственные препараты ферментов или транспортёров. На основании исследований in vitro, ни молнупиравир, ни NHC не являются ингибиторами или индукторами основных метаболизирующих лекарственные препараты ферментов или транспортёров. Исходя из этого, потенциальная способность молнупиравира или NHC взаимодействовать с одновременно принимаемыми препаратами считается маловероятной.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ >30кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь лёгких, активные злокачественные новообразования.

Применение молнупиравира возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении молнупиравира женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма лекарственного препарата.

Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приёма препарата и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить приём препарата и проконсультироваться с врачом.

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребёнка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приёма и течение 4 дней после последней дозы молнупиравира.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приёма препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Пациенты с тяжёлой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печёночной недостаточности ограничен.

Исследований влияния молнупиравира на способность управлять автомобилем не проводилось.

Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J05AB18

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)