Софосбувир

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2a, 3a и 4a ВГС в концентрациях, вызывавших 50 % ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC₅) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля соответственно, а значения EC₅ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0,014–0,015 мкмоля. Среднее значение EC₅±стандартное отклонение (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068 ± 0,024) мкмоля для генотипа 1a, (0,11 ± 0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035 ± 0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085 ± 0,034) мкмоля для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40 % сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a).

Сайтнаправленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приёма исследуемого лекарственного препарата и концентрации РНК ВГС >1 000 ME/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1 %) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель и через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинических исследований. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалась статистически значимая связь между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрёстная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита C. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом C (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активируется, подвергаясь интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90 %) метаболит, GS-331007, неактивен.

Абсорбция

После приёма внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная плазменная концентрация (C_max) достигалась через 0,5–2 часа вне зависимости от величины принятой дозы. C_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 часа после приёма софосбувира. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC_0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1 010 и 7 200 нг × ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC_0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57 % выше и на 39 % ниже соответственно.

Приём софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на C_max. Приём пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом печёночных транспортёров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (OATP) 1B1 или 1B3. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортёров, включая переносчики органических анионов (OAT) 1 или 3 или органических катионов (OCT) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика MATE1.

Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от его концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приёма 400 мг ¹⁴C-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности ¹⁴C в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путём биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90 %) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного перорального приёма 400 мг ¹⁴C-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90 % соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Элимимнация

После однократного перорального приёма 400 мг ¹⁴C-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92 %, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5 % выводилось почками, кишечником и лёгкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения (T_½) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 часов соответственно.

Установлено, что при приёме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети

Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинических исследований частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени AUC_0–inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171 %, a AUC_0–inf неактивного метаболита (GS-331007) — на 55, 88 и 451 % соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0–inf софосбувира была на 28 % выше, если софосбувир принимали за 1 час до сеанса гемодиализа, и на 60 % выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC_0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хронической почечной недостаточностью было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при приёме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или через 1 час после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удалён с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53 %). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18 % принятой дозы. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени не требуется изменение дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»).

Печёночная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0–24 софосбувира была на 126 и 143 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени, a AUC_0–24 неактивного метаболита (GS-331007) — на 18 и 9 % соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, умеренной и тяжёлой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркёром для оценки эффективности (CB012) при применении терапевтической дозы 400 мг.

В комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита C у взрослых пациентов.

• Повышенная чувствительность к софосбувиру;
• беременность;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена);
• сочетанное инфицирование вирусами гепатита C и B (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов);
• декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена);
• совместное применение мощных индукторов P-gp (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).

• Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространённый фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B);
• пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные препараты для лечения гепатита C (например, телапревир или боцепревир);
• пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.

Применение при беременности

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияние на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнёрш пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел «Особые указания»). Женщины с сохранённым детородным потенциалом или их партнёры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина).

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорождённого нельзя исключить, софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от клинической ситуации и схемы терапии.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.

Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4 % пациентов, получавших плацебо, 0,5 % пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0 % пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1 % пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4 % пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.

Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Ниже перечислены НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. НЛР сгруппированы по классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000) или очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Софосбувир + рибавирин: часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Софосбувир + рибавирин: очень часто — снижение концентрации Hb; часто — анемия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ и питания

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.

Нарушения психики

Софосбувир + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы

Софосбувир + рибавирин: очень часто — головная боль, часто — нарушение внимания.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: часто — неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Софосбувир + рибавирин: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Софосбувир + рибавирин: очень часто — тошнота; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Софосбувир + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Софосбувир + рибавирин: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Софосбувир + рибавирин: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в спине, мышечные спазмы.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Софосбувир + рибавирин: очень часто — утомляемость, раздражительность; часто — лихорадка, астения.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — боль в груди, астения.

Особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Описание отдельных НЛР

Брадикардия и блокада сердца

Отмечались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Наибольшей, документально зафиксированной, дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза 1 200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приёма этой дозы не было отмечено неожиданных HЛP, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.

Лечение

Включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53 %) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18 % принятой дозы софосбувира.

Софосбувир является субстратом переносчика P-gp и BCRP, тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) — не является. Лекарственные средства — мощные индукторы P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) — могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности, поэтому не следует их применять одновременно с софосбувиром (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Совместное применение софосбувира с препаратами, являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, софосбувир можно применять одновременно с ингибиторами P-gp и/или BCRP.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами P-gp и BCRP, поэтому не предполагается повышение экспозиции лекарственных средств, которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Другие взаимодействия

Ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира с сопутствующими лекарственными средствами (случаи, когда 90 % ДИ отношения скорректированных среднегеометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов (geometric least squares mean, GLSM), для параметров AUC, C_max и C_min был не изменён, увеличен или уменьшен по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). Список включённых сопутствующих перапаратов неполный.

Оценивалось среднее соотношение (90 % ДИ) параметров фармакокинетики сопутствующего лекарственного препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/ без одновременно применяемого лекарственного средства. Отсутствие эффекта — 1.

Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.

Модафинил (аналептик)

Взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.

Амиодарон (антиаритмическое средство)

Взаимодействие не изучалось. Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувира и даклатасвира рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочные действия» и «Особые указания»).

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные средства)

Взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином. Софасбувир не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином — мощными индукторами P-gp в кишечнике.

Рифабутин, рифампицин, рифапентин (ансамицины)

Взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с рифабутином или рифапентином. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять софасбувир совместно с рифампицином — мощным индуктором P-gp в кишечнике.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Не следует применять софосбувир одновременно с лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный — мощный индуктор P-gp в кишечнике.

Боцепревир, телапревир (ингибиторы протеазы ВГС)

Взаимодействие не изучалось. Предполагается увеличение концентрации софосбувира при совместном применении с телапревиром. Не предполагается изменение концентрации софосбувира при совместном применении с боцепревиром и изменение концентрации GS-31007 при совместном применении с телапревиром или боцепревиром. Данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром отсутствуют.

Метадон (наркотический анальгетик)

Поддерживающая терапия от 30 до 130 мг/сут (граница эквивалентности 70–143 %). При совместном применении софосбувира с метадоном коррекция дозы софосбувира или метадона не требуется.

• R-метадон. Нет изменений C_max — 0,99 (0,85; 1,16), AUC — 1,01 (0,85; 1,21), C_min — 0,94 (0,77; 1,14).
• S-метадон. Нет изменений C_max — 0,95 (0,79; 1,13), AUC — 0,95 (0,77; 1,17), C_min — 0,95 (0,74; 1,22).
• Софосбувир (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение C_max — 0,95 (0,68; 1,33), увеличение AUC — 1,3 (1; 1,69), C_min — нет данных.
• GS-331007 (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение C_max — 0,73 (0,65; 0,83), нет изменений AUC — 1,04 (0,89; 1,22), C_min — нет данных.

Иммунодепрессанты (граница биоэквивалентности 80–125 %)

Циклоспорин

Однократная доза 600 мг. При совместном применении софосбувира с циклоспорином коррекция дозы софосбувира или циклоспорина не требуется.

• Циклоспорин. Нет изменений C_max — 1,06 (0,94; 1,18), AUC — 0,98 (0,85; 1,14), C_min — нет данных.
• Софосбувир. Увеличение C_max — 2,54 (1,87; 3,45), увеличение AUC — 4,53 (3,26; 6,3), C_min — нет данных.
• GS-331007. Уменьшение C_max — 0,6 (0,53; 0,69), нет изменений AUC — 1,04 (0,9; 1,2), C_min — нет данных.

Такролимус

Однократная доза 5 мг. При совместном применении софосбувира с такролимусом коррекция дозы софосбувира или такролимуса не требуется.

• Такролимус. Уменьшение C_max — 0,73 (0,59; 0,9), нет изменений AUC — 1,09 (0,84; 1,4), C_min — нет данных.
• Софосбувир. Уменьшение C_max — 0,97 (0,65; 1,43), увеличение AUC — 1,13 (0,81; 1,57), C_min — нет данных.
• GS-331007. Нет изменений C_max — 0,97 (0,83; 1,14), нет изменений AUC — 1 (0,87; 1,13), C_min — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы обратной транскриптазы (граница эквивалентности 70–143 %)

Эфавиренз

600 мг 1 раз в сутки (в виде препарата Атрипла). При совместном применении софосбувира с эфавирензом коррекция дозы софосбувира или эфавиренза не требуется.

• Эфавиренз. Нет изменений C_max — 0,95 (0,85; 1,06), AUC — 0,96 (0,91; 1,03), C_min — 0,96 (0,93; 0,98).
• Софосбувир. Уменьшение C_max — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), C_min — нет данных.
• GS-331007. Уменьшение C_max — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), C_min — нет данных.

Эмтрицитабин

200 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином коррекция дозы софосбувира или эмтрицитабина не требуется.

• Эмтрицитабин. Нет изменений C_max — 0,97 (0,88; 1,07), AUC — 0,99 (0,94; 1,05), C_min — 1,04 (0,98; 1,11).
• Софосбувир. Уменьшение C_max — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), C_min — нет данных.
• GS-331007. Уменьшение C_max — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), C_min — нет данных.

Тенофовир

300 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с тенофовиром коррекция дозы софосбувира или тенофовира не требуется.

• Тенофовир. Увеличение C_max — 1,25 (1,08; 1,45), нет изменений AUC — 0,98 (0,91; 1,05), C_min — 0,99 (0,91; 1,07).
• Софосбувир. Уменьшение C_max — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), C_min — нет данных.
• GS-331007. Уменьшение C_max — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), C_min — нет данных.

Рилпивирин

25 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с рилпивирином коррекция дозы софосбувира или рилпивирина не требуется.

• Рилпивирин. Нет изменений C_max — 1,05 (0,97; 1,15), AUC — 1,06 (1,02; 1,09), C_min — 0,99 (0,94; 1,04).
• Софосбувир. Увеличение C_max — 1,21 (0,9; 1,62), нет изменений AUC — 1,09 (0,94; 1,27), C_min — нет данных.
• GS-331007. Нет изменений C_max — 1,06 (0,99; 1,14), AUC — 1,01 (0,97; 1,04); C_min — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы протеазы ВИЧ (граница эквивалентности 70–143 %)

Дарунавир

Дарунавир, усиленный ритонавиром, 800/100 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с дарунавиром коррекция дозы софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром) не требуется.

• Дарунавир. Нет изменений C_max — 0,97 (0,94; 1,01), AUC — 0,97 (0,94; 1), C_min — 0,86 (0,78; 0,96).
• Софосбувир. Увеличение C_max — 1,45 (1,1; 1,92), AUC — 1,24 (1,12; 1,59); C_min — нет данных.
• GS-331007. Нет изменений C_max — 0,97 (0,9; 1,05), AUC — 1,24 (1,18; 1,3); C_min — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы интегразы (граница эквивалентности 70–143 %)

Ралтегравир

400 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с ралтегравиром коррекция дозы софосбувира или ралтегравира не требуется.

• Ралтегравир. Уменьшение C_max — 0,57 (0,44; 0,75), AUC — 0,73 (0,59; 0,91), C_min — 0,86 (0,78; 0,96).
• Софосбувир. Нет изменений C_max — 0,87 (0,71; 1,08), AUC — 0,95 (0,82; 1,09); C_min — нет данных.
• GS-331007. Нет изменений C_max — 1,09 (0,99; 1,2), AUC — 1,03 (0,97; 1,08); C_min — нет данных.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол + Норгестимат

При совместном применении софосбувира с комбинацией этинилэстрадиол + норгестимат коррекция дозы софосбувира или комбинации этинилэстрадиол + норгестимат не требуется.

Общие

Софосбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими препаратами для лечения ХГС. При прекращении приёма других лекарственных средств, назначенных в комбинации с софосбувиром, он также должен быть отменен. Перед началом применения софосбувира следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых ЛС.

Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащённой клиники.

При необходимости начать комбинированную терапию софосбувиром и даклатасвиром у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил приём амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный T_½.

Все пациенты, принимающие комбинацию софосбувира и даклатасвира вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не проводилось клинических исследований софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 и до 24 недель, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B).

Лечение пациентов с ХГС генотипа 5 или 6

Объём данных клинических исследований в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона

Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.

Беременность и одновременное применение рибавирина

В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохранённым детородным потенциалом или их партнёры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Одновременное применение с индукторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Такие препараты не должны применяться в сочетании с софосбувиром.

Почечная недостаточность

Безопасность применения софосбувира не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза софосбувира. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует смотреть также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ

Данные по применению софосбувира у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение чёткости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

• АТХ

  J05AP08, J05AX15

• Фармакологическая группа

  Противовирусные препараты

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)