Пеметрексед

Пеметрексед

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон 100 мг содержит:

действующее вещество: пеметрексед динатрия гемипентагидрат 120,83 мг, в пересчёте на пеметрексед 100 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 106 мг, 0,5 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,5 М раствор натрия гидроксида для доведения pH 7,0 ± 0,1.

1 флакон 500 мг содержит:

действующее вещество: пеметрексед динатрия гемипентагидрат 604,15 мг, в пересчёте на пеметрексед 500 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 500 мг, 0,5 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,5 М раствор натрия гидроксида для доведения pH 7,0 ± 0,1.

Лиофилизированная масса или порошок от белого до светло-жёлтого или зелено-жёлтого цвета.

Немелкоклеточный рак лёгкого

• Препарат Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
• Препарат Пеметрексед в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.
• Препарат Пеметрексед в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

Злокачественная мезотелиома плевры

Препарат Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.

• Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов < 1 500/мм³, тромбоцитов < 100 000/мм³).
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 45 мл/мин).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст (отсутствуют данные о безопасности и эффективности).
• Одновременное применение с вакциной для профилактики жёлтой лихорадки.

• При нарушении функции печени.
• При тяжёлых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины в детородном возрасте должны пользоваться эффективными методами контрацепции в ходе терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии и до 6 месяцев после неё. Рекомендуется пользоваться эффективными методами контрацепции или воздержаться от половой жизни.

Беременность

Данные о применении пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьёзные врождённые дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию.

Пеметрексед не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательных реакций у грудного ребёнка. Кормление грудью во время терапии пеметрекседом следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

Терапия препаратом может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Пеметрексед — 500 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после введения цисплатина (также следует обратиться к инструкции по медицинскому применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно дозирования).

Пеметрексед в качестве монотерапии

Для пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого после химиотерапии рекомендованная доза препарата Пеметрексед составляет 500 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21 -дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Пеметрексед

Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перорально 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»). Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум пять доз фолиевой кислоты в течение семи дней перед первым введением пеметрекседа. Прием должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7-дневный период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышечную инъекцию витамина B₁₂ (1000 мкг), далее — по одной инъекции каждые три цикла. Последующие инъекции витамина Вы могут быть выполнены в тот же день, что введение пеметрекседа.

Наблюдение

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1 500 клеток/мм³; число тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм³. Клиренс креатинина должен составлять ≥45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть в ≤ 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть в ≤ 3 раза от ВГН. Уровень ЩФ, ACT и АЛТ в ≤5 раз от ВГН допустим при наличии метастаз в печени.

Рекомендации по коррекции дозы

Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

^а — Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (NCI- СТС).

При развитии негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥ 3 степени лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню менее или равному уровню у пациента до начала лечения. Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в Таблице 2.

^а — Согласно критериям NCI СТС;

^б — За исключением нейротоксичности.

В случае развития нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени лечение необходимо прекратить.

^а — Согласно критериям NCI СТС.

Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента наблюдается гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений дозы. Терапию следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Дети

Препарат Пеметрексед не предназначен для применения у детей.

Пациенты с нарушением функции почек

Пеметрексед в основном выводится в неизменённом виде почками. При показателях клиренса креатинина (КК) не менее 45 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у данной категории пациентов (см. раздел «Особые указания» и «Противопоказания»),

Пациенты с нарушением функции печени

Не было установлено взаимосвязи между показателями ACT, АЛТ или общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с превышением концентрации билирубина больше чем в 1,5 раза от ВГН, и (или) повышением активности аминотрансфераз больше чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастаз в печени) или больше чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастаз в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.

2. Для препарата с дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустима опалесценция раствора и изменение цвета от бесцветного до желтоватого или зеленовато-жёлтого цвета. Требуется дальнейшее разведение.

Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустима опалесценция раствора и изменение цвета от бесцветного до желтоватого или зеленовато-жёлтого цвета. Требуется дальнейшее разведение.

3. Соответствующий объём полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов).

4. Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно инструкции выше, совместимы с системами для инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

5. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие механических включений и изменение цвета. Нельзя применять раствор в случае изменения цвета, кроме желтоватого и зеленовато-жёлтого цвета, или наличия механических включений.

Меры предосторожности при приготовлении и введении

Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении раствора для инфузий пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть её водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При повреждении сосуда не существует специального антидота. Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались исследователем как серьёзные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.

Наиболее распространёнными нежелательными явлениями, связанными с терапией пеметрекседом (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются: подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и стоматита. Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенный уровень аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/сепсис и нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нежелательные явления приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждом классе систем органов нежелательные явления распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом у >5 % пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее проходивших химиотерапию, с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, анемия; часто — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто — запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь/шелушение; часто — зуд, алопеция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥ 1 % и < 5 % пациентов, включают: инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергическую реакцию/гиперчувствительность, повышенный уровень креатинина, моторную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у < 1 % пациентов, включают наджелудочковую аритмию.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у > 5 % пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в качестве терапии первой линии с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея без колостомии; часто — диспепсия/изжога.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.

Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у ≥1 % и <5 % пациентов, включают: повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, пирексию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина. Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у < 1 % пациентов, включают повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), боль в груди, аритмию и моторную нейропатию. Клинически значимые случаи токсичности были схожими у пациентов мужского и женского пола.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у > 5 % пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — лейкопения, нейтропения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, анорексия; часто — рвота, воспаление слизистой оболочки/стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь/шелушение.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — боль, отёк.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушения со стороны почек, а именно: повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и прочие нарушения со стороны почек/мочеполовой системы.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у≥1%и<5% пациентов, включают фебрильную нейтропению, инфекцию, тромбоцитопению, диарею, запор, алопецию, зуд, лихорадку (при отсутствии нейтропении), заболевания поверхностных тканей глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезоотделение, головокружение и моторную нейропатию.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у < 1 % пациентов, включают аллергическую реакцию/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и лёгочную эмболию.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у > 5 % пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии, с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сенсорная нейропатия; часто — нарушение вкуса.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1 % и <5 % пациентов, включают: почечную недостаточность, инфекцию, пирексию, фебрильную нейтропению, повышенный уровень ACT, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди. Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у < 1 % пациентов, включают аритмию и моторную нейропатию.

Серьёзные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Также в ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях: панцитопении; эзофагита/лучевого эзофагита; колита (в том числе кишечного и ректального кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорации кишечника, некроза кишечника и тифлита); интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом; отёков.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита потенциально тяжёлой степени.

Часто наблюдалось развитие сепсиса, иногда с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные:

Часто — гиперпигментация.

Нечасто — острая почечная недостаточность (при применении пеметрекседа в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами), лучевой пневмонит (у пациентов, получавших радиотерапию до, во время или после применения пеметрекседа), периферическая ишемия, в некоторых случаях с развитием некроза конечности.

Редко — случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии (см. раздел «Особые указания»); случаи буллезного состояния, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; случаи развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.

С неустановленной частотой — эритематозный отёк, в основном нижних конечностей, нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев, инфекционные и неинфекционные заболевания дермы, гиподермы и подкожно-жировой клетчатки (например, острый бактериальный гиподермит, псевдоцеллюлит, дерматит).

Зарегистрированные симптомы передозировки включали нейтропению, анемию, тромбоцитопению, воспаление слизистой оболочки, сенсорную полинейропатию и сыпь. Ожидаемые осложнения передозировки включают подавление функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение инфекций с лихорадкой или без лихорадки, диарея и (или) воспаление слизистой оболочки.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови. Лечение — симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината.

Пеметрексед в основном выводится в неизменённом виде почками посредством канальцевой секреции и, в меньшей степени, посредством клубочковой фильтрации. Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.

Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.

У пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сутки) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и, как следствие, повысить частоту нежелательных явлений при применении пеметрекседа. Следует с осторожностью применять НПВП в высоких дозах одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени (КК от 45 до 79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в высоких дозах в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2-х дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Особые указания»).

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб) одновременное применение этих препаратов с пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени следует прекратить на следующий период времени: как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум 2-х дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Особые указания»). Если требуется совместное применение НПВП и пеметрекседа, у пациентов должен проводиться строгий мониторинг проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с применением микросом печени человека показали, что не ожидается клинически значимого ингибирования пеметрекседом метаболического клиренса препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Взаимодействия, общие для цитотоксических препаратов

Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность состояния свёртывающей системы крови в течение заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международное нормализованное отношение), если принимается решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами.

Противопоказано одновременное применение: вакцина против жёлтой лихорадки ввиду риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение: живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против жёлтой лихорадки, с которой одновременное применение противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом. Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из-за их фонового заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют (полиомиелит) (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при применении с фолиевой кислотой перорально, витамином B₁₂ внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином.

Пеметрексед несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. В отсутствии иных исследований совместимости пеметрексед не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в форме нейтропении, тромбоцитопении и анемии (или панцитопении) (см. раздел «Побочное действие»). Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Пеметрексед не следует применять до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥1 500 клеток/мм³, а число тромбоцитов — ≥100 000 клеток/мм³. Снижение дозы в начале очередного цикла основывается на наименьших значениях АЧН, числа тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности, которые наблюдались в предыдущем цикле терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В тех случаях, когда проводилась премедикация фолиевой кислотой и витамином B₁₂, отмечались меньшая токсичность и снижение частоты гематологической и негематологической токсичности степени 3/4, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией степени 3/4. Поэтому всех пациентов, получающих терапию пеметрекседом, следует проинструктировать по поводу приёма фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с терапией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидом, отмечались кожные реакции. Премедикация дексаметазоном (или эквивалентным препаратом) может снизить частоту и степень тяжести кожных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»). Было изучено недостаточное количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин. Поэтому применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина < 45 мл/мин не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать применения НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сутки), в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени, которым показана терапия пеметрекседом, применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть прекращено как минимум за пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При монотерапии пеметрекседом или при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами отмечались серьезные явления со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность. При этом у многих пациентов, у которых они наблюдались, были факторы риска развития явлений со стороны почек, в том числе обезвоживание или уже имеющиеся гипертензия или диабет. Согласно постмаркетинговым данным при применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами также отмечались случаи развития нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев. Большинство случаев разрешались после прекращения применения пеметрекседа. Необходим регулярный контроль за состоянием пациентов на предмет развития острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).

Влияние тканевой жидкости, например, плеврального выпота или асцита, на действие пеметрекседа до конца не определено. В ходе клинических исследований у пациентов с солидными опухолями устойчивое скопление тканевой жидкости не оказывало влияние на плазменную концентрацию или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами без скопления тканевой жидкости. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования скопившейся жидкости перед началом терапии пеметрекседом, однако, оно может не понадобиться.

Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа, применяемого в комбинации с цисплатином, наблюдалось сильное обезвоживание. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после терапии.

Серьёзные сердечно-сосудистые нежелательные явления, в том числе инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с фоновыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Побочное действие»).

Поскольку состояние иммуносупрессии распространено у онкологических пациентов, не рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ввиду того, что пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии пеметрекседом и до 6 месяцев после неё. Рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции или воздержаться от половой жизни. Вследствие того, что пеметрексед может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

Женщины в детородном возрасте должны применять надёжные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Отмечались случаи лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно быть уделено особое внимание; следует с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие препараты.

У пациентов, проходивших лучевую терапию несколько недель или лет назад, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии.

Препарат содержит около 54 мг натрия на флакон с дозировкой 500 мг, и около 11 мг — на флакон с дозировкой 100 мг. Это следует учитывать при диете с контролируемым уровнем содержания натрия.

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг, 500 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

Hetero Labs, Limited, Индия