Силодозин

Силодозин — высокоселективный конкурентный антагонист α_1A-адренорецепторов, которые в основном расположены в предстательной железе, в тканях дна и шейки мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и простатической части мочеиспускательного канала. Блокада α_1A-адренорецепторов снижает тонус гладкой мускулатуры в этих тканях, что ведёт к улучшению оттока мочи из мочевого пузыря.

Одновременно уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

В исследованиях in vitro было показано, что сродство силодозина к α_1A-адренорецепторам в 162 раза превосходит его способность взаимодействовать с альфа_1в-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря высокой селективности силодозин не вызывает клинически значимого снижения артериального давления у пациентов с исходно нормальным артериальным давлением.

При приёме внутрь силодозин хорошо абсорбируется. Абсолютная биодоступность составляет 32 %. Приём пищи снижает максимальную плазменную концентрацию (C_max) примерно на 30 %, увеличивая время её достижения (TC_max) примерно до 1 час и оказывает минимальное влияние на AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»). C_max 87 ± 51 нг/мл, TC_max — 2,5 часа, средняя концентрация в моче 433 ± 286 нг × ч/мл.

Объём распределения (V_d) силодозина составляет 0,81 л/кг. Силодозин связывается с белками плазмы на 96,6 %.

Силодозин биотрансформируется посредством глюкуронирования (с участием UGT2B7), с участием алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, окислительных путей, в основном с участием CYP 3A4. Основной активный метаболит в плазме карбамоилглюкуронид (KMD-3213G) достигает плазменной концентрации в 4 раза большей, чем сам силодозин. Силодозин не обладает потенциалом индукции или ингибирования изоферментов цитохрома P450.

33,5 % силодозина выводится почками и 54,9 % через кишечник. Клиренс силодозина составляет около 23,1 л/ч. Силодозин экскретируется в основном в виде метаболитов и в очень малом количестве в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения (T_½) силодозина и карбамоилглюкуронида составляет 11 и 18 часов соответственно.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

• Повышенная чувствительность к силодозину;
• почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Лёгкая и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин).

Силодозин предназначен только для мужчин.

Рекомендуемая доза — 8 мг 1 раз/сут, одновременно с приёмом пищи, предпочтительно в одно и то же время суток. Необходимо проглатывать капсулу целиком, желательно запивая стаканом воды.

При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется в течение первой недели принимать препарат в дозе 4 мг/сут, при хорошей индивидуальной переносимости затем можно увеличить дозу до 8 мг/сут.

При почечной недостаточности тяжёлой степени назначение силодозина не рекомендуется.

Ниже перечислены нежелательные побочные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях и на протяжении международного постмаркетингового опыта применения, в отношении которых существует причинная взаимосвязь, согласно классификации MedDRA в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (от <1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы

Очень редко — аллергические реакции: ангионевротический отёк лица, языка и гортани*.

Нарушения психики

Нечасто — снижение либидо.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, редко: потеря сознания*; частота неизвестна — синкопе.

Со стороны сердца

Нечасто — тахикардия*, редко: ощущение сердцебиения*.

Со стороны сосудов

Часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — снижение артериального давления*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — заложенность носа.

Со стороны желудочно- кишечного тракта

Часто — диарея; нечасто — тошнота, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто — отклонение от нормы показателей функции печени*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — сыпь*, кожный зуд*, крапивница*, лекарственный дерматит*.

Со стороны половых органов и молочной железы

Очень часто — ретроградная эякуляция, анэякуляция; нечасто — эректильная дисфункция.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Частота неизвестна — интраоперационный синдром «дряблой» радужки во время операций по поводу катаракты.

* — побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно в ходе международного постмаркетингового опыта применения (частота встречаемости была рассчитана исходя из встречаемости явлений в ходе клинических исследований I–IV фаз и неинтервенционных исследований).

Ортостатическая гипотензия: частота ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила 1,2 % в группе, принимающей силодозин и 1,0 % в группе, принимающей плацебо.

Ортостатическая гипотензия иногда может стать причиной обморока.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР) Сообщалось о развитии ИСДР во время операции по удалению катаракты.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления, компенсаторная тахикардия.

Лечение

Промывание желудка, приём активированного угля или осмотического слабительного, симптоматическая терапия, направленная на увеличение объёма циркулирующей крови, сосудосуживающие лекарственные средства. Контроль функции почек. Диализ малоэффективен из-за интенсивного связывания препарата с белками плазмы.

Силодозин активно метаболизируется, главным образом, посредством CYP3A4, алкоголь-дегидрогеназы и UGT2B7. Силодозин также является субстратом для P-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты и переносчики, могут влиять на концентрацию силодозина и его активного метаболита в плазме.

Альфа-блокаторы

Достаточной информации о безопасности совместного приёма силодозина и других α-адреноблокаторов нет. Поэтому одновременный приём других антагонистов α-адренорецепторов не рекомендуется.

Ингибиторы CYP3A4

В исследовании взаимодействия было обнаружено 3,7-кратное повышение максимальной концентрации силодозина в плазме и 3,1-кратное усиление воздействия силодозина (то есть AUC) при одновременном введении сильнодействующего ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 400 мг). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол и ритонавир) не рекомендуется.

При совместном приёме силодозина и умеренного ингибитора CYP3A4, например, дилтиазема, наблюдалось приблизительно 30 % увеличение AUC силодозина, но на значения C_max и T_½ влияния не было. Это изменение не является клинически важным, коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) 5-го типа

Между силодозином и максимальной дозой силденафила или тадалафила наблюдалось только минимальное фармакодинамическое взаимодействие. В плацебо-контролируемом исследовании у 24 человек в возрасте 45–78 лет, получавших силодозин, одновременное назначение силденафила 100 мг или тадалафила 20 мг вызвало клинически не значимое среднее снижение систолического или диастолического артериального давления, что оценивалось при проведении ортостатической пробы (разница пульса лёжа и стоя). У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени было между 5 и 15 мм рт.ст. (систолическое) и между 0 и 10 мм рт.ст. (диастолическое). Положительные результаты ортостатических проб были лишь незначительно более частыми во время совместного приёма препаратов, однако, симптоматического ортостаза или головокружения не было зафиксировано. Состояние пациентов, одновременно получающих ингибиторы ФДЭ-5 и препарат, должно контролироваться на возможное развитие нежелательных реакций.

Гипотензивные средства

В соответствии с программой клинического исследования многие пациенты получали сопутствующую терапию гипотензивными средствами (в основном, средствами, воздействующими на ренин-ангиотензиновую систему, β-блокаторами, антагонистами кальция и диуретиками) без повышения частоты ортостатической гипотензии. Тем не менее, необходимо принимать меры предосторожности при одновременном применении препарата с гипотензивными средствами. Состояние пациентов должно контролироваться на возможное развитие нежелательных реакций.

Дигоксин

При одновременном приёме силодозина 8 мг один раз в день не было отмечено существенного влияния на плато концентраций дигоксина, субстрата P-глико-протеина. Коррекция дозы не требуется.

Как и при использовании других α₁-адреноблокаторов при лечении силодозином может наблюдаться снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока симптомы ортостатической гипотензии не исчезнут.

Поскольку доброкачественная гиперплазия предстательной железы и опухоли предстательной железы имеют сходные симптомы и могут развиваться вместе, пациентам с подозрением на доброкачественную гиперплазию предстательной железы перед назначением препарата необходимо обследование для исключения опухолей предстательной железы.

У пациентов, принимающих или принимавших α₁-адреноблокаторы, во время операции по поводу катаракты может возникать синдром «дряблой» радужки, что может привести к осложнениям во время операции. Необходимо прекращение лечения α₁-адреноблокаторами за 1–2 недели до такой операции. Пациентам, которым назначена операция по поводу катаракты, не рекомендуется начинать лечение силодозином.

Не проводилось исследований влияния силодозина на способность управлять транспортными средствами и оборудованием. Пациентов следует информировать о возможных проявлениях симптомов, связанных с ортостатической гипотензией (например, головокружения), а в случае их возникновения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  G04CA04

• Фармакологические группы

  Альфа-адреноблокаторы

  Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики

• Код МКБ 10

  N40 Гиперплазия предстательной железы

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)