Тегасерод

Стимулирует 5-HT₄-серотониновые рецепторы в окончаниях афферентных нейронов желудочно-кишечного тракта, вызывает высвобождение целого ряда медиаторов (в том числе пептида, связанного с геном кальцитонина, повышает перистальтический рефлекс и базальную двигательную активность кишечника, тем самым нормализуя нарушенную пропульсивную активность на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Благодаря повышению образования цАМФ происходит повышение секреции Cl- и воды криптами кишечника. Под влиянием тегасерода уменьшается число импульсов, генерируемых афферентными нейронами в ответ на растяжение прямой кишки, что может свидетельствовать о способности препарата уменьшать выраженность висцеральной гиперальгезии. Тегасерод обладает высоким сродством к 5-HT₄-серотониновым рецепторам, при этом не имеет сколько-нибудь существенного сродства к 5-HT₃-серотониновым и дофаминовым рецепторам. Снижает время нахождения пищи в желудке, ускоряет освобождение желудка и уменьшает время продвижения пищи по тонкому кишечнику и ободочной кишке. При назначении тегасерода больным рефлюкс-эзофагитом отмечена выраженная тенденция к уменьшению числа случаев постпрандиальных эпизодов рефлюкса и заброса содержимого желудка в пищевод. У больных с синдромом раздражённого кишечника с преобладанием запора тегасерод ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке. Тегасерод вызывает послабление стула, увеличивает число опорожнений кишечника; уменьшает выраженность совокупности симптомов (дискомфорт/боль в животе, запор), характерных для синдрома раздражённого кишечника. Эти эффекты отмечаются в первый день лечения и сохраняются на протяжении 12 недель лечения. Практически не оказывает неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему, мочевыделительную, дыхательную и эндокринную системы.

После приёма внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — около 1 час. При приёме натощак биодоступность — около 10 %. Пища снижает биодоступность на 40–65 % и C_max (максимальная плазменная концентрация) примерно на 20–40 %. Связь с белками плазмы — 98 %, преимущественно с кислым α-гликопротеином. Проникает в грудное молоко.

Метаболизируется по двум основным путям: в желудке происходит пресистемный гидролиз с участием кислой каталазы, за которым следуют реакции окисления и конъюгации, с образованием основного метаболита тегасерода — глюкуронида 5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты, обладающим низким сродством к 5-HT₄-рецепторам. При нейтральных значениях pH желудочного сока системные эффекты тегасерода существенно не изменяются. Второй путь метаболизма — реакции прямой глюкуронизации, в результате которых образуются 3 изомера N-глюкуронида. Тегасерод не ингибирует такие изоферменты цитохрома P450, как CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4. В то же время нельзя исключить ингибирования изоферментов CYP1A2 и CYP2D6. Основной метаболит тегасерода не подавляет активность ни одного из вышеперечисленных изоферментов цитохрома P450.

Плазменный клиренс — 62–92 л/ч, а период полувыведения (T_½) конечной фазы — 6–16 часов. Примерно ⅔ принятой внутрь дозы, выводятся в неизменённом виде с калом, остальное — с мочой, преимущественно в виде основного метаболита. В диапазоне доз от 2 до 12 мг, назначаемых 2 раза в день в течение 5 суток, фармакокинетическая кривая тегасерода имеет дозозависимый характер. Существенной кумуляции в плазме не наблюдается. При слабо или умеренно выраженной печёночной недостаточности (цирроз печени) увеличивается средние значения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 43 % и C_max на 18 %. У пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) не отмечено каких-либо изменений фармакокинетических параметров тегасерода. Не выводится с помощью гемодиализа.

Синдром раздражённого кишечника.

Гиперчувствительность, тяжёлая печёночная недостаточность, детский возраст (эффективность и безопасность не установлены), беременность, период лактации.

Печёночная недостаточность.

Применение при беременности

Исследования влияния тегасерода на репродуктивную функцию выполнялись на крысах в пероральной дозе до 100 мг/кг/сут (примерно в 15 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчёте по суточной AUC) и кроликах в пероральной дозе до 120 мг/кг/сут (примерно в 51 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчёте по суточной AUC). Не отмечалось явного снижения фертильности или вредного воздействия на плод. Поскольку исследование репродуктивной функции на животных не всегда точно прогнозирует соответствующую реакцию у человека, тегасерод может быть использован при беременности только при наличии безусловных показаний.

Применение в период грудного вскармливания

Тегасерод и его метаболиты экскретируются с молоком кормящих крыс с высоким соотношением концентрация в молоке/концентрация в плазме. Нет данных об экскреции тегасерода с женским молоком. Многие лекарственные вещества, экскретируемые с женским молоком, могут привести к тяжёлым побочным реакциям у грудных детей. На основании возможного туморогенного эффекта, выявленного в исследовании канцерогенности тегасерода на мышах, решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата принимается с учётом важности применения лекарственного вещества для матери.

Диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, головокружение, боли в спине и гриппоподобные симптомы.

Симптомы

Диарея, головная боль, боль в животе и ортостатическая гипотензия.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Гемодиализ малоэффективен.

Данные исследований лекарственного взаимодействия in vitro показали отсутствие у тегасерода ингибирующего влияния на изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома P450, тогда как не исключается ингибирующий эффект на CYP1A2 и CYP2D6. Тем не менее, in vivo не наблюдалось клинически значимого лекарственного взаимодействия тегасерода с декстрометорфаном (модельный субстрат CYP2D6) и теофиллином (модельный субстрат CYP1A2). Не отмечалось воздействия на фармакокинетику дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина. Основной метаболит тегасерода малеата в организме — глюкуронид 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты — не ингибирует активность каких-либо изоферментов системы цитохрома P450 в исследованиях in vitro.

Одновременное назначение тегасерода и декстрометорфана не изменяет фармакокинетику ни одного из этих веществ в клинически значимой степени. При назначении тегасерода одновременно с декстрометорфаном не требуется изменять дозу какого-либо из этих веществ. Следовательно, ожидается, что тегасерод не будет изменять фармакокинетику лекарственных веществ, метаболизирующихся при помощи CYP2D6 (например флуоксетин, омепразол, каптоприл).

Одновременное назначение тегасерода и теофиллина не оказывает воздействия на фармакокинетику теофиллина, поэтому не требуется изменять дозу теофиллина. Таким образом, не ожидается, что тегасерод изменяет фармакокинетику лекарственных веществ, метаболизируемых при помощи CYP1A2 (например эстрадиол, омепразол).

Сопутствующее назначение тегасерода снижало C_max и экспозицию дигоксина примерно на 15 %. Это снижение биодоступности не рассматривается как клинически значимое. Маловероятно, что при одновременном назначении тегасерода и дигоксина потребуется изменение дозы последнего.

Исследования фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия с варфарином показали отсутствие влияния тегасерода на эти параметры при одновременном назначении. Не требуется изменение дозы варфарина при одновременном назначении тегасерода.

Одновременное назначение тегасерода не оказывает влияния на фармакокинетику этинилэстрадиола при его равновесной концентрации и снижает пик концентрации и экспозицию левоноргестрела на 8 %. Ожидается, что тегасерод не повысит риск овуляции у принимающих пероральные контрацептивы. При одновременном назначении тегасерода не требуется изменения в схеме приёма пероральных контрацептивов.

Тегасерода малеат не назначается пациентам с имеющейся или часто возникающей диареей (см. раздел «Побочные действия»). У пациентов с возникшей или усилившейся болью в животе тегасерод необходимо срочно отменить. Также пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения диареи во время лечения. У большинства пациентов, получавших тегасерод, эпизоды диареи были единичными. В большинстве случаев диарея отмечалась в первую неделю лечения и обычно прекращалась при продолжении терапии. Если у пациента в настоящий момент имеется диарея или если пациент склонен к возникновению диареи, то не следует начинать лечение тегасеродом. Пациент должен проконсультироваться с лечащим врачом в случае возникновения или усиления болей в животе, тяжёлой диареи или диареи, сопровождающейся сильными спазмами, болью в животе, головокружением.

В случае возникновения неблагоприятных эффектов со стороны центральной нервной системы (головокружения) следует соблюдать осторожность при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе при вождении автомобиля).

• АТХ

  A03AE02, A06AX06

• Фармакологическая группа

  Серотонинергические средства

• Коды МКБ 10

  K58 Синдром раздражённого кишечника

  K82.8 Другие уточнённые болезни желчного пузыря

  K94 Диагностика заболеваний ЖКТ

  R10.4 Другие и неуточнённые боли в области живота

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)